过敏性哮喘与非过敏性哮喘的气道炎症表型分析

蒋毅 程丽

1山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科，太原030001；2山西医科大学第一临床医学院，太原030001

支气管哮喘 (哮喘)是世界范围的疾病，影响着全球3亿人，不同地区和国家之间的患病率从1%～18%不等[1]。2017 年我国大陆30 个省市(除西藏外)城区横断面研究，我国哮喘总体哮喘控制率为28.5%[2]，较发达国家仍有一定差距。哮喘未能达到良好控制，导致患者辗转就医的频率明显增加，对患者健康状态的严重影响以及引起的公共卫生问题和经济负担，应引起高度重视[3-4]。

哮喘是一种高度异质性疾病，具有多维的表型。过敏性哮喘是哮喘一个重要的表型，世界各地过敏性哮喘占哮喘的60%～80%[5]。特异性致敏是儿童和成人哮喘的一个重要的危险因素，接触致敏变应原可能通过促进气道炎症、气流受限和气道高反应性而加重哮喘症状。过敏性哮喘随着患病率的大幅增加，需要进行深入的调查，以了解其潜在的机制[6]。目前国内这两种哮喘表型的临床特征的研究较少。本研究拟基于是否存在过敏特质，将哮喘患者分为过敏性和非过敏性哮喘组，并进行临床特征分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究回顾性收集了2016年5月至2018年12月在山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科门诊就诊的874 例哮喘患者的临床资料。选取初次确诊为哮喘，在明确诊断前均未使用抗哮喘治疗，过敏原特异性Ig E抗体(specific IgE antibody，sIg E)、肺功能资料完整者423 例为研究对象，其中，呼出气一氧化氮 (fractional exhaled nitric oxide，FeNO)、诱导痰细胞学分类、血细胞分析检查结果完善的有93例。入组患者均符合2016年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制订的哮喘诊断标准[7]。排除标准：(1)急性发作期哮喘患者；(2)全身性糖皮质激素使用者；(3)存在具有临床意义的除哮喘外的其他肺部疾病(如支气管扩张症、COPD、肺癌等)； (4)未控制的心血管疾病者；(5)妊娠；(6)近4周有急性感染及发热的患者； (7)目前吸烟者或有≥10包·年吸烟史的既往吸烟者。本研究通过山西医科大学第一医院伦理委员会批准(K-K010)。

1.2 研究分组 对于纳入的确诊哮喘患者，有特应性过敏史，同时过敏原sIgE≥1级 (0.35 U/ml)为过敏性哮喘，将423例哮喘患者分为过敏性哮喘组(218例)和非过敏性哮喘组(205例)。

1.3 一般资料 收集所有纳入患者的临床信息，包括年龄、性别、体质量指数 (body mass index，BMI)、特应性、吸烟史、过敏性疾病家族史、合并症、哮喘临床表型等。

1.4 过敏原sIg E 检测 采用德国Mediwiss公司生产的AllergyScreen过敏原检测系统和专用配套过敏原sIgE检测试剂盒(免疫印迹法)，半定量检测人血清中的过敏原sIg E。所有操作均按说明书要求严格执行。以过敏原sIgE≥1级 (0.35 U/ml)为阳性。

1.5 血细胞分析 取外周肘静脉血2 ml，采用全自动血细胞分析仪测定。

1.6 FeNO 测定 参照ATS/ERS 制订的FeNO测定指南[8]，采用纳库仑呼气分析仪 (Sunvou-CA2122，无锡市尚沃医疗电子股份有限公司)测定FeNO 值。患者在静息状态下，嘱其尽力呼气后用口唇包紧滤器，平静吸气至肺总量位，再缓慢呼气，呼气流速50 ml/s，并且呼出气平台持续时间＞2 s，记录检测结果。主要检测指标：FeNO(1 ppb=1×10-9mol/L)。

1.7 诱导痰细胞学分类检测 参考2015年中华医学会呼吸病学分会制订的诱导痰操作标准[9]，给予患者浓度为3%高渗盐水超声雾化后诱导咳痰，留取足量合格痰标本，痰液处理后计数400个非鳞状上皮细胞进行细胞分类。参考Simpson等[10]提出的气道炎症表型划分标准，可分为中性粒细胞型、嗜酸粒细胞型、混合细胞型、寡细胞型4型。

1.8 肺通气功能检测 采用德国耶格公司生产的肺功能仪，重复测定3次，取最佳值。测定以下参数：第1秒用力呼气容积占预计值百分比 (forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value，FEV1%pred)，用力肺活量占预计值百分比(forced vital capacity as percentage of expected value，FVC%pred)，FEV1/FVC，用力呼出50%、75%、25%-75%肺活量时的呼气流量(forced expiratory flow at 50%、75%、25%-75%，FEF50%%pred、FEF75%%pred、FEF25%-75%%pred)，呼气峰值流量占预计值百分比 (peak expiratory flow as percentage of expected value，PEF%pred)。

1.9 统计学分析 采用SPSS 22.0统计软件进行分析，Kolmogorov-Smirnov检验计量资料的正态性，正态分布的计量资料以±s 表示，2组间比较用两独立样本t检验；非正态分布的定量资料以M(QR)表示，2 组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以频数和构成比表示，差异性检验用χ2检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 过敏性哮喘组与非过敏性哮喘组患者基线资料比较 423例哮喘中过敏性哮喘占51.5%，非过敏性哮喘占48.5%。过敏性哮喘组年龄为(38.64±13.61)岁，非过敏性哮喘组为 (43.38±13.13)岁，差异有统计学意义 (t = -3.645，P ＜0.001)。过敏性哮喘组合并鼻炎和/或鼻窦炎占23.9%，而非过敏性哮喘组占12.2%，差异有统计学意义 (χ2=9.664，P =0.002)。2 组在性别、BMI、吸烟史、过敏性疾病家族史，差异均无统计学意义(P 值均＞0.05)。过敏性哮喘中典型哮喘占61.9%，而非过敏性哮喘中典型哮喘占52.7%，差异无统计学意义(χ2=3.693，P ＞0.05)。见表1。

2.2 过敏性哮喘组与非过敏性哮喘组患者肺功能指标比较 非过敏性哮喘组患者肺功能参数

(FEV1%pred、FVC%pred、FEV1/FVC、FEF50%%pred、FEF75%%pred、FEF25%-75%%pred、PEF%pred)较过敏性哮喘组患者均稍降低，但差异均无统计学意义(P 值均＞0.05)。见表2。

2.3 过敏性哮喘组与非过敏性哮喘组患者气道炎症指标比较 纳入研究的4 2 3例哮喘患者中FeNO、诱导痰细胞学分类、血细胞分析检查结果完善的有93例。其中，过敏性哮喘组50例，非过敏性哮喘组43 例。2 组在性别、FeNO、外周血EOS计数、诱导痰EOS%、诱导痰EOS%≥3%、气道炎症表型的比较，差异均无统计学意义 (P值均＞0.05)。见表3。

表1 过敏性哮喘组与非过敏性哮喘组患者基线资料比较

表2 过敏性哮喘组和非过敏性哮喘组肺功能指标比较 (%，±s)

表2 过敏性哮喘组和非过敏性哮喘组肺功能指标比较 (%，±s)

注：FEV1%pred为第1秒用力呼气容积占预计值百分比；FVC%pred为用力肺活量占预计值百分比；FEV1/FVC 为第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值；FEF50%%pred为用力呼出50%肺活量时的呼气流量；FEF75%%pred 为用力呼出75%肺活量时的呼气流量；FEF25%-75%%pred为用力呼出25%-75%肺活量时的呼气流量；PEF%pred为呼气峰值流量占预计值的百分比

组别 例数 FEV1%pred FVC%pred FEV1/FVC FEF50%%pred FEF75%%pred FEF25%-75%%pred PEF%pred过敏性哮喘 218 102.42±22.67 112.38±19.79 77.00±9.81 85.69±39.99 70.12±36.86 76.82±34.47 99.71±26.88非过敏性哮喘 205 98.95±21.97 109.30±18.52 75.87±11.01 82.49±38.89 68.74±34.57 73.91±34.02 98.71±26.26 t值 1.595 1.651 1.117 0.836 0.396 0.873 0.387 P 值 0.112 0.099 0.265 0.404 0.692 0.383 0.699

2.4 过敏性哮喘组常见吸入性过敏原分布 218例过敏性哮喘患者血清吸入性过敏原sIgE (包括户尘螨在内的19种特异性抗原)检测，居于前三位的过敏原分别是屋尘螨 (92 例，42.20%)、混合草花粉(59例，27.06%)和混合霉菌 (46例，21.10%)。见表4。

3 讨论

过敏性哮喘是常见过敏性疾病，随着现代化、工业化进程的发展，人们的生活方式和生活环境不断改变，其发病率日益增加，过敏原种类日趋多样化。2006年中国呼吸系统过敏性疾病研究联盟进行的过敏原流行病学研究，发现75.4%的成人哮喘患者过敏原sIgE检测至少1种过敏原阳性[11]。本研究发现初诊确诊的423例成人哮喘患者中过敏性哮喘占51.5%，同时观察了过敏性哮喘患者的过敏原阳性率及种类，发现尘螨、花草组合、霉菌组合是本地区过敏性哮喘患者居前三位的吸入性过敏原。不同地区、不同年龄患者过敏原差异很大，我国哮喘患者过敏的最主要的过敏原是尘螨[5]。典型哮喘发作常因吸入(或接触)过敏原引起的免疫异常及炎症反应所致。因此，了解并避免过敏原暴露是防治哮喘的重要内容[12]。本次研究结果对于指导本地区过敏性哮喘患者防治策略具有重要意义。

本研究结果显示与非过敏性哮喘组相比，过敏性哮喘组较年轻，且合并鼻炎和/或鼻窦炎较多。既往研究表明过敏性哮喘是一类常见的哮喘表型，常发生在儿童时期，与过敏史和/或过敏性疾病的家族史有关[1，13]。哮喘与鼻炎和鼻窦炎关系密切，60%～78%哮喘患者合并过敏性鼻炎，有40%的过敏性鼻炎患者伴有哮喘。同时，哮喘患者合并慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉为25.4%，而慢性鼻-鼻窦炎患者的哮喘发生率为20%[14]。深入研究哮喘和鼻炎和/或鼻窦炎的共同发病机制，有利于上下气道疾病的联合诊疗。

过敏性哮喘主要受辅助性T细胞2(T helper 2，Th2)细胞免疫反应驱动，发病机制涉及特应质、过敏反应或变态反应[7]。Th2细胞可驱动EOS等产生的炎症介质对气道高反应性、平滑肌增厚和气道重塑有影响[15]。外周血EOS 计数、诱导痰EOS%、FeNO 升高，均可提示嗜酸性气道炎症[16]。诱导痰EOS%被认为是嗜酸性气道炎症的最佳生物标志物，其截断点为≥3%[15]。本研究对93例哮喘患者进行气道炎症检测比较，以诱导痰EOS%≥3%为界，比较发现2组构成比无明显差异，同时发现2 组的FeNO、外周血EOS 计数、诱导痰EOS%无明显差异，并且过敏性哮喘组FeNO、外周血EOS计数、诱导痰EOS%并未见明显升高，可提示过敏性哮喘和非过敏性哮喘均可能为非嗜酸性气道炎症，而非过敏性哮喘也可能存在嗜酸性气道炎症。本研究证实了嗜酸性气道炎症可以发生在过敏和非过敏患者中，支持了Brusselle等[17]及Wenzel[18]的观点，即过敏性哮喘和非过敏性哮喘可能通过不同的途径导致嗜酸性气道炎症。本研究采用诱导痰细胞分类，根据EOS%和中性粒细胞百分比进一步将哮喘分为4种炎症表型，发现2组气道炎症表型无明显差异。目前有研究发现过敏性哮喘和非过敏性哮喘有相似的气道炎症特点和病理生理变化[19]，与本研究结果一致。但是，2组患者仍存在一定的差异。因此，不同气道炎症表达在2组哮喘患者中的特异性和功能活性有待进一步研究。

表3 过敏性哮喘组与非过敏性哮喘组患者气道炎症指标比较

表4 过敏性哮喘组常见吸入性过敏原分布 (n=218)

综上所述，过敏性哮喘大约占哮喘总数的一半以上，临床上应该加强重视。与非过敏性哮喘相比，过敏性哮喘组较年轻，且合并鼻炎和/或鼻窦炎的概率大，但2组的肺功能指标无明显差异。基于诱导痰细胞学分类的气道炎症表型比较，发现过敏性哮喘和非过敏性哮喘组无明显差异，2组均可能存在非嗜酸性气道炎症。目前，嗜酸性气道炎症与过敏之间的内在联系有待进一步研究。因此，未来的研究可深入基于哮喘患者是否存在嗜酸性炎症与过敏的哮喘表型管理研究。本研究为小样本临床资料回顾性研究，还需要更多严格设计的前瞻性临床研究证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突