泼尼松联合茶碱对支气管哮喘患者血清IL-4、代谢组学及SP-A水平的影响

田东东，李晓婧，王志尚

（延安大学附属医院呼吸内科与危重症医学科，延安 716000）

临床研究证实，糖皮质激素具有抑制起到重构、缓解炎症反应、舒张平滑肌的效果［1］，为当前治疗支气管哮喘的一线药物，对缓解哮喘症状、促进患者病情转归有积极作用。但因个体差异影响，支气管哮喘患者中仍有一定比例者对糖皮质激素缺乏敏感或因用药不当致机体对此类药物耐药，而难以获得预期治疗效果。此前有研究证实，茶碱类药物与糖皮质激素联合用于哮喘的临床治疗中可发挥正协同作用，对提高抗炎效果、调节机体免疫状态、缓解相关症状等具有积极意义［2］。本研究为探讨泼尼松联合茶碱对支气管哮喘患者代谢组学的影响，选取128例支气管哮喘患者为受试对象，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2015年1月～2016年2月于我院就诊的128例支气管哮喘患者为受试对象。纳入标准：①符合《中国支气管哮喘防治指南（基层版）》［3］中支气管哮喘相关诊断标准者；②年龄为18～75岁者；③入组时哮喘严重程度分级［3］为轻度或重度者。排除标准：①入组前4周有糖皮质激素或茶碱类药物使用史者；②孕期或哺乳期妇女；③合并其他呼吸道感染性疾病、严重器质性病变、凝血功能障碍、重要脏器功能不全、精神疾病、意识障碍、自身免疫性疾病或恶性肿瘤者；④过敏体质或相关药物治疗禁忌症者。脱落标准：①临床资料不全、中途擅自更换或增减药物剂量或失访的患者；②治疗依从性不足者。按照随机数字表法将128例患者分为研究组和对照组各64例。研究组中男、女比例1.667：1（40/24）；平均年龄（33.6±5.8）岁；病程1～12年，平均（7.7±3.6）年；哮喘严重程度分级：轻度44例，中度20例。对照组中男、女比例1.462：1（38/26）；平均年龄（33.8±5.6）岁；病程1～12年，平均（7.8±3.4）年；哮喘严重程度分级：轻度40例，中度24例。两组患者上述基数资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法两组患者均参考《中国支气管哮喘防治指南（基层版）》［3］中相关规范予以对症治疗措施，其中对照组予以口服泼尼松方案：醋酸泼尼松片（生产企业：广东邦民制药厂有限公司，规格：5mg，批准文号：国药准字H44021838），10mg/次，po，bid。研究组予以口服泼尼松+茶碱方案：醋酸泼尼松片5mg/次，po，bid+茶碱缓释片（生产企业：石药集团欧意药业有限公司，规格：0.2g，批准文号：国药准字H13021032），0.1g/次，po，bid。两组受试者均持续治疗24周，若期间出现哮喘急性发作，可吸入硫酸沙丁胺醇气雾剂（生产企业：扬州市三药制药有限公司，规格：沙丁胺醇计100μg/揿，200揿/瓶，批准文号：国药准字H20123384），100μg/次，若症状未明显缓解可酌情增加剂量至200μg /次。

1.3 指标检测方法两组患者均于治疗前、治疗24周时常规采集晨起空腹外周静脉血5mL，2500r/min下离心15min，取血清置入-80℃冰箱冷藏待检；参考相关试剂盒（均由南京森贝伽生物科技有限公司提供）使用说明书，经双抗体夹心法酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清IL-4水平；将200μL血清置入等量缓冲液中，使用Bruker AVANCE Ⅲ 500MHZ核磁共振仪检测血清，经核磁共振波谱法（NMR）测定采集NMR图谱；将行归一化处理的积分数据导入输入SIMCA-P+ 14软件进行主成分分析（PCA）及正交偏最小二乘判别法（OPLSDA）的模式识别分析；筛选对样本区分有贡献的血清代谢物积分值行统计学分析，得到血清代谢组归一化面积。血样采集同一天常规采集两组患者支气管肺泡灌洗液（BALF），经ELISA法检测BALF中肺表面活性蛋白A（SP-A）水平。使用意大利MIR米尔Ⅲ spirolab Ⅲ型肺功能仪［由米尔思维（北京）医疗科技有限公司提供］检测一秒用力呼气容积（FEV1）、FEV1占预计值百分比（FEV1%）水平。

1.4 哮喘控制测试（ACT）评估方法［4］该量表涵盖5项问题，均采用1～5分的5级评分法评估，总分25分表示哮喘完全控制，20～24分表示哮喘控制良好，＜20分表示哮喘未得到控制。

1.5 观察指标观察比较两组患者治疗前后血清IL-4、BALF中SP-A、肺功能指标（FEV1、FEV1%）检测结果及血清代谢标志物（异亮氨酸、谷氨酰胺、乙酰乙酸）浓度变化情况，记录其治疗后ACT评估结果和不良反应发生率差异。

1.6 统计学方法采用SPSS 19.0软件对数据进行分析，计数资料采用（%）表示，行χ2检验；计量资料采用mean±SD表示，组间检验采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗情况入组的128例患者均无因严重不良反应或依从性不佳的脱落病例。研究组治疗24周内失联4例，剩余60例有效病例；对照组失联2例，剩余62例有效病例。

2.2 两组治疗前后肺功能指标检测结果比较治疗24周时，两组FEV1、FEV1%检测结果均较治疗前显著提高，且治疗后研究组FEV1、FEV1%明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后肺功能指标检测结果比较

2.3 两组治疗前后血清IL-4和BALF中SP-A检测结果比较治疗24周时，两组血清IL-4检测结果均较治疗前显著降低，且研究组血清IL-4明显低于对照组（P＜0.05）；BALF中SP-A检测结果则较治疗前明显提高，且研究组SP-A水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后血清IL-4和BALF中SP-A检测结果比较

2.4 两组治疗前后血清代谢组归一化面积比较经筛查发现血清异亮氨酸、谷氨酰胺、乙酰乙酸为对样本区分有贡献的血清代谢物。治疗24周时，两组血清异亮氨酸、谷氨酰胺及乙酰乙酸含量均较治疗前显著降低，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后血清代谢组归一化面积比较（%）

2.5 两组治疗后ACT评估结果比较治疗24周后，研究组ACT（23.22±1.23）分，明显高于对照组的（20.15±1.09）分，差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.6 不良反应发生率比较两组均无严重不良反应发生，其中研究组轻度恶心、失眠各2例，不良反应发生率为6.7%（4/60）；对照组轻度失眠、易激动症状各2例，发生率为6.5%（4/62）。两组不良反应发生率比较，差异无显著性（P＞0.05）。

3 讨论

随着空气污染的加剧、人们生活习惯的改变和生活节奏的加快，支气管哮喘等慢性气道炎症疾病发生率逐年递增［5］，现已成为重要的公共卫生问题受到临床和社会的广泛关注。虽然当前治疗支气管哮喘仍以糖皮质激素为首选方案，但受机体对药物敏感性及耐药性的影响，有部分哮喘患者通过单纯糖皮质激素治疗难以获得理想治疗效果，需寻找其他可行性方案控制哮喘症状，达到促进病情转归的目的。

茶碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，为支气管哮喘的二线治疗药物，具有舒张支气管平滑肌、兴奋神经中枢、加快内源性儿茶酚胺释放速度的效果［6］，将其同糖皮质激素药物联用，可增强抗炎和免疫调节作用，于支气管哮喘患者预后恢复有利。SP-A是一种由肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌的脂蛋白，在机体中担负稳定大小肺泡容量、抑制肺泡表面张力及肺泡中毛细血管液体滤出肺泡的功用［7］。IL-4则是一种临床常见的炎性因子，具有促进辅助性T细胞2（Th2细胞）转化、启动哮喘炎症反应的作用［8］。上述两项指标均于哮喘的发生及发展关系密切，被常用于病情评估及预后评估工作中，为医师及时掌握患者预后效果提供条件。本研究发现，予以联合治疗的研究组患者用药6个月后，肺功能状态、血清IL-4调节效果和BALF中SP-A水平改善效果均明显优于治疗前及同期对照组受试者，同王建云等［9］报道内容基本一致，证实糖皮质激素联合茶碱疗法能通过抑制磷酸二酯酶释放、提高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）含量、促进内源性肾上腺素及去甲肾上腺素释放等途径松弛呼吸道平滑肌、扩张支气管、改善呼吸功能，对促进支气管哮喘患者病情转归、缓解其炎症反应严重程度有利。

此前有报道指出，CYP3A酶主要分布于人体的肝脏和小肠中，可参与到多种药物的代谢过程［10］。部分糖皮质激素治疗效果不佳的支气管哮喘患者出现不同程度的药物不敏感或耐药情况，可能同其体内CYP3A酶对不同激素的代谢清除差异相关［11］，需引起重视。本研究就两种治疗方案对支气管哮喘患者血清代谢组学的影响情况展开分析，发现血清异亮氨酸、谷氨酰胺、乙酰乙酸为对样本区分有贡献的血清代谢物，同余静等［12］报道内容基本一致。该学者也指出，与健康人群相比，哮喘患者多出现血清蛋氨酸、谷氨酰胺、组氢酸浓度升高情况，且血清代谢物浓度同哮喘的严重程度密切相关。本研究证实，两组受试者治疗24周时，血清异亮氨酸、谷氨酰胺及乙酰乙酸含量均较治疗前显著降低，且应用联合治疗措施的研究组上述血清代谢物含量明显低于对照组，表明泼尼松联合茶碱疗法对支气管哮喘患者血清代谢组学有一定调节作用，临床可将其作为一种可行性治疗途径，为更多患者获得理想疗效提供条件。

除上述结论外，本研究还就两种治疗方案的用药安全性展开分析，发现两组患者在治疗过程中均无因严重不良反应而中途退组的病例，仅少数在用药后出现轻度恶心、易怒、失眠等不适反应，无需停药或接受对症治疗干预即可自行缓解，于治疗进程无碍，表明两种疗法均具有较高的治疗安全性，于患者预后质量影响轻微，可放心服用。

本研究虽取得一定成果，发现泼尼松联合茶碱能在支气管哮喘患者的临床治疗中有较高应用价值，于其病情转归有利，但受样本量、随访时间、受试者个体因素（药物耐受力、敏感性、年龄等）影响，仍有部分结论存在深入探究空间，可扩大样本量并尽可能排除相关干扰因素后将其作为后续研究课题展开深入分析，以此获得更严谨、科学的报道结果。

可见，泼尼松联合茶碱疗法不仅能有效减轻支气管哮喘患者炎症反应程度、改善其肺功能状态，还对患者血清代谢组学有一定调节作用，于其病情转归有利；临床可将其作为一种可行性治疗途径，为更多支气管哮喘患者获得理想的预后恢复效果提供条件。