日本汉方六君子汤研究进展

李文艳 马舒冰 汪 鑫 韩晓强 张 芬 王 勇*

（1.华润三九医药股份有限公司， 广东深圳518110； 2.中山大学附属第一医院， 广东广州510080）

六君子汤为益气健脾化痰的代表方剂，该方自问世以来经历代医家运用，具有确切的临床疗效，由人参、白术、茯苓、甘草、陈皮、半夏6 味中药组成。方中人参大补元气，为君药；白术健脾益气，半夏燥湿健脾，为臣药；茯苓、陈皮健脾祛湿，为佐药；炙甘草益气和中，调和诸药，为使药，全方共奏脾胃复健、气机调畅之功效，主治脾胃气虚兼有痰湿之证，调理胃肠道疾病，而现代临床主要用于治疗功能性消化不良、胃炎、慢性阻塞性肺气肿、梅核气等病症。

中医于公元5 至6 世纪流传到了日本，中药和医书也随之在当地繁衍发展，称为汉方医学。日本汉方六君子汤功能主治为体虚、胃肠虚弱、食欲不振、疲劳、贫血、四肢冰冷，包括胃炎、胃肠不适、眼睑下垂、消化不良、食欲不振、胃痛、呕吐。另外，该方还常被用于缓解肿瘤患者放化疗后食欲降低、恶心、呕吐乏力等不良反应，可提高生活质量，延长生存期，引起了日本汉方药学者的重视，并进行大量研究以揭示其内在机理。

美国药品食品管理局（FDA） 已批准日本汉方六君子汤（国际名Rikkunshito） 进入临床试验，而德国药监局则于2019 年批准其进入欧盟市场。本文对该方化学成分、药理活性、临床试验进行概述，以期为中医方剂的国际化及全球上市提供借鉴。

1 化学成分

传统六君子汤由人参、白术、茯苓、甘草、陈皮、半夏组成，每服另加大枣2 枚，生姜3 片，而日本汉方六君子汤也含有这8 种中药。Hiroyuki 等［1］报道，六君子汤含有32 种化学成分，具体见表1。

表1 六君子汤中32 种成分

2 药理活性

2.1 抑制顺铂引起的胃饥饿素降低而恢复食欲 癌症患者一般通过化疗来控制病情，并防止其进一步恶化，但相关药物不良反应明显，最常见的是呕吐、厌食症等胃肠道方面，从而产生显著的负面影响，极大降低生活质量。因此，减轻抗癌药的不良反应和癌症治疗方案同样重要，而六君子汤能很好地加以缓解。

Takeda 等［2］阐明了汉方六君子汤的内在治疗机理。gh⁃relin 是日本学者最先从大鼠胃黏膜细胞中分离纯化得到的由28 个氨基酸组成的内源性促生长激素释放肽，在体内组织中广泛存在，与生长激素促分泌物质受体GHSR 各亚型结合后能发挥多种生物学效应，不仅能有效促进生长激素分泌，还能调节内分泌、促进摄食。顺铂是多种实体瘤的一线化疗用药，会导致严重的消化道不良反应。同时发现，大鼠腹腔注射该药物后血浆酰基化ghrelin 水平下降、减少进食，同时5⁃HT2B、5⁃HT2C 受体激动剂也有类似作用，而2 种受体的拮抗剂恰好相反，给予ghrelin 后能改善顺铂诱导的进食减少，使大鼠恢复食欲；日本汉方六君子汤能很好地抑制血浆酰基化ghrelin 水平降低，增加食欲。将大鼠分为2组，1 组禁食24 h，另1 组随意喂食，随后大鼠口服该方颗粒剂（日本津村药业公司），剂量500、1 000 mg／kg，16 h后腹腔注射顺铂，同时服用第2 剂六君子汤（剂量与第1次相同），发现禁食组大鼠给予顺铂24 h 后血浆酰化ghrelin 水平与给予生理盐水的对照大鼠相比显著下降，顺铂给药引起的血浆酰化ghrelin 水平的降低可通过口服1 000 mg／kg该方抑制，而不禁食组大鼠给予顺铂后血浆酰化ghrelin 水平也显著降低，口服500、1 000 mg／kg 该方时其水平减少程度被显著抑制；顺铂组与与生理盐水组相比，24 h 食物摄入量、体质量显着下降，体质量显著增加；1 000 mg／kg该方与顺铂联用时食物摄入、体质量减少程度与单用顺铂相比显著抑制。

体外实验中，日本汉方六君子汤所含3，3′，4′，5，6，7，8⁃七甲氧基黄酮（HMF）、橙皮苷、异甘草素表现出5⁃HT2B 拮抗作用；体内实验中，大鼠单次口服4.0、20 mg／kg HMF、橙皮苷及4.0 mg／kg 异甘草素的同时注射顺铂，均在给药后2 h 处死大鼠采血，发现给予顺铂后血浆酰化ghrelin 水平与给予生理盐水相比显著下降，而HMF、橙皮苷、异甘草素能阻止其降低。另外，六君子汤所含黄酮可通过拮抗5⁃HT2B、5⁃HT2C 受体来抑制顺铂引起的ghrelin 的降低，帮助恢复进食。

Yamamoto 等［3］研究了日本汉方六君子汤对大鼠的恶心呕吐的影响，并且评估ghrelin 在其中的作用，发现注射特立帕肽会显著抑制大鼠的肠动力，降低血浆ghrelin 水平，而该方能很好地恢复胃肠运动，增加该因子分泌，表明它可治疗特立帕肽引起的恶心。

2.2 改善癌症厌食恶病质综合征而延长生存期 癌症厌食恶病质综合征是以食欲减退、体质量下降、心理困扰、多器官功能衰竭，以及体内代谢异常为特征的临床综合征，是患者死亡率增加的主要原因。Fujitsuka 等［4］报道，日本汉方六君子汤能改善厌食症、胃肠动力障碍、肌肉萎缩、焦虑，延长动物和患者生存期，可用于治疗癌症厌食恶病质综合征；给AH⁃130 荷瘤大鼠每天腹腔注射（D⁃Lys30） ⁃GHRP⁃6 （ghrelin 受体拮抗剂，4 mmol／kg） 后可降低中位存活期，表明生长素释放肽信号传导在癌症厌食恶病质中的重要性，而每天口服该方（250、500 mg／kg）、苍术素（1 mg／kg） 后中位存活期显著增加；该方对CT⁃26 结肠癌小鼠的存活率也表现出积极的影响；腹腔注射顺铂（1 mg／kg）可提高荷瘤大鼠的存活率，27 只大鼠中有6 只存活至实验期结束，而给予该方后能延长存活期；方中活性成分苍术素和橙皮苷能增强受体信号和刺激ghrelin 分泌，延长荷瘤大鼠的生存期。

2.3 增加食道黏膜上皮细胞屏障功能而治疗反流性食管炎 Miwa等［5］发现，日本汉方六君子汤可增加食管黏膜的屏障功能，可能影响发炎组织中紧密连接蛋白的位置，使食管黏膜屏障作用更强。自主运动是反流性食管炎诱导的腹部消化不良的指标，可通过红外传感器监测，而日本汉方六君子汤能增加在反流性食管炎模型大鼠中的自主运动水平，可能是因为该方通过改善食管黏膜屏障功能而改善症状，由此推测其作用可能为胃肠内容物及消化液中胃酸、蛋白酶、胰酶、胆盐等成分进入食管而反复刺激，引起黏膜中紧密连接蛋白水平的变化，从而损害其屏障功能，导致胃食管反流相关症状。日本汉方六君子汤可通过促进紧密连接的形成来改善食道黏膜屏障功能，防止胃酸扩散进入组织，食管上皮细胞间隙增宽被认为是胃食管返流症诊断的客观结构指标，而该方能缩小食管上皮细胞间隙，改善大鼠反流性食管炎，可能通过减少胃酸通过受损的上皮扩散来抑制瞬时受体的激活如香草素受体1 （TRPV⁃1）。

此外，日本汉方六君子汤还有其他药理作用，包括减少远端食管酸暴露、加速胃排空或促进适应性放松，可能也有助于改善反流性食管炎。

3 临床研究

3.1 癌症化疗药物引起的胃肠道反应 铂类药物是治疗肺癌的重要化疗药物，可引起恶心呕吐等胃肠道不良反应，尽管目前相关预防措施有一些进展，但对迟发性症状的效果不佳。日本汉方六君子汤常用于改善恶心呕吐诱导的厌食症，能增加血浆酰化ghrelin 水平，缓解肺癌患者化疗引发的恶心呕吐。在一项前瞻性临床研究中，Yoshiya 等［6］将40 名接受顺铂化疗的肺癌患者随机分为A 组［第1 疗程服用日本汉方六君子汤（第1～14 天日服用量为7.5 g），第2疗程不服用日本汉方六君子汤（对照组）］、或B 组［第1 疗程不服用日本汉方六君子汤（对照组），第2 疗程服用日本汉方六君子汤］，所有患者在第1 天给予顺铂，并结合5HT3、NK1 受体拮抗剂和类固醇进行治疗，将第1～2 疗程第3～5 天中的平均食物摄入量与基线食物摄入量（第1天） 进行比较，作为主要终点，并在第1、3、5 天空腹取血，ELISA 法检测血浆酰化ghrelin 水平，作为次要终点，结果对照组食物摄入量的下降率显著高于日本汉方六君子汤组（P＜0.05）；第1～3 天血浆酰化ghrelin 水平显著下降（P＜0.01），第3～5 天显著增加（P＜0.05），但对照组无显著差异（P＞0.05）。

Ohnishi 等开展了一项40 例的Ⅱ期临床研究，评估日本汉方六君子汤对顺铂和紫杉醇合用治疗子宫颈癌或胃癌所致恶心呕吐和厌食症的疗效，观察组应用该方和标准止吐药（格拉司琼、阿瑞吡坦、地塞米松），而对照组仅应用标准止吐药，发现它能有效改善化疗引起的恶心和呕吐［7］。Shimizu 等［8］观察了17 例用吡非尼酮治疗特发性肺纤维化患者的胃肠道反应，发现治疗前2 周恶心呕吐等症状非常严重，而日本汉方六君子汤可将上述不良反应改善至应用前水平。Matsumura 等［9］将日本汉方六君子汤（每天7.5 g） 给予21 名健康志愿者2 周，发现该方可增加血浆酰化ghrelin 水平，而且在给药结束后其水平还能维持至少4 周。

3.2 功能性消化不良 功能性消化不良是指具有上腹痛、嗳气、恶心、呕吐等症状，经检查排除器质性疾病的临床综合征，其危害涉及影响进食、消化、吸收，还可引起抑郁、焦虑等精神症状，该疾病无特效药物，西医主要是对症治疗，而日本汉方六君子汤被认为能加速胃排空和减轻消化不良。Suzuki 等［10］开展了一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照试验，评估日本汉方六君子汤对247 名功能性消化不良患者的有效性和安全性，每天服用3 次该方或安慰剂共2.5 g，持续8 周，发现在第8 周方剂组响应者多于安慰剂组，但无统计学意义（P＞0.05）；上腹部疼痛明显改善（P＜0.05），餐后腹胀趋于改善（P＞0.05）；在幽门螺杆菌感染者中更有效，但在未感染者中效果较差；在幽门螺旋杆菌阳性患者中方剂组中血浆酰化ghrelin 水平得到改善；2 组均无严重不良事件。

Tominaga 等［11］开展了一项Ⅳ期、多中心随机双盲、安慰剂对照试验，观察了日本汉方六君子汤对192 名功能性消化不良患者的疗效和安全性，发现该方能改善胃肠道症状和心理焦虑。Tatsuta 等［12］评估了日本汉方六君子汤对42 例慢性消化不良患者的疗效，发现该方对胃排空具有促动力作用，可用于治疗慢性消化不良。Miyaji 等［13］观察了日本汉方六君子汤对15 例幽门螺杆菌阴性非溃疡性消化不良患者胃排空、胃窦肌电的影响，发现该方在改善胃肠动力、上腹部症状方面有很好的疗效。

3.3 胃食管反流病 Tominaga 等［14］观察了217 例难治性非糜烂性胃食管反流病患者联合应用质子泵抑制剂和日本汉方六君子汤的临床疗效，将242 例患者随机分配至雷贝拉唑（10 mg，每天1 次） 联合六君子汤（7.5 g，每天3次） 组或安慰剂组（雷贝拉唑联合安慰剂），连续给药8周，通过胃食管反流病（FSSG） 症状的频率范围、胃肠道症状评定量表（GSRS）、健康调查简表⁃8 （SF⁃8） 评估其症状和生活质量，发现治疗4、8 周后2 组FSSG、SRS 评分改善无显著差异（P＞0.05）；治疗4 周后方剂组SF⁃8 心理情况总结（MCS） 评分显著高于安慰剂组（P＜0.05）；治疗8 周后体质量指数低（＜22） 患者MCS 评分的改善程度更明显（P＜0.05），并明显改善了女性、老年（≥65 岁）患者FSSG 的酸相关的运动障碍症状。

Tominaga 等［15］选择了104 名质子泵抑制剂（PPI） 难治性胃食管反流病（GERD） 患者，比较了日本汉方六君子汤与标准剂量雷贝拉唑联合使用组、单用双剂量雷贝拉唑组的疗效，发现2 组均有显著作用。

4 结语

六君子汤历史悠久，沿用至今，日本学者通过现代科学技术发现了其内在作用机理，即黄酮可通过拮抗5⁃HT2B、5⁃HT2C 受体来抑制顺铂引起的ghrelin 水平降低，帮助恢复进食，这也是该方走向世界、被西方认可的关键一步。日本汉方六君子汤中活性成分苍术素、橙皮苷还能增强受体信号，刺激ghrelin 分泌，从而改善厌食症、胃肠动力障碍、肌肉萎缩、焦虑，可用于治疗癌症厌食恶病质综合征，延长癌症患者生存期；全方还可改善食管黏膜屏障功能，通过影响发炎组织中紧密连接蛋白的位置来使食管黏膜屏障作用更强，从而治疗反流性食管炎。同时作为日本汉方国际化的代表，目前六君子汤在日本几十家机构共同进行药理和临床研究，可为中医方剂的国际化及全球上市提供良好的思路，值得国内学者借鉴。