基于培土生金理论应用玉屏风散和六君子汤治疗痰湿阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床研究Δ

陈 明，周继朴，王玉光，冯海军，孙立明#

(1.首都医科大学附属北京中医医院呼吸科，北京 100010； 2.北京市第一中西医结合医院中医科，北京 100191)

目前,临床西医对慢性阻塞性肺疾病的研究已经取得较多的进展，诊疗规范率不断提高。通过使用糖皮质激素、支气管扩张剂等药物，并配合功能锻炼，可起到缓解临床症状、改善健康状况的效果，但能否有效抑制气道炎症仍未有统一结论，且该病发病机制复杂[1-2]。因此，在改善患者临床症状的前提下，如何安全地改善肺组织功能，仍是临床治疗难点。祖国传统医学治疗慢性阻塞性肺疾病的经验丰富，中药制剂联合西药治疗，可充分利用中医药剂多效点、多方向和相互作用治疗的特点，弥补了西医单一作用的缺陷[3]。培土生金理论多应用于咳嗽、痰多、舌淡脉弱等病症中，其是借助五行相生的理论，对患者进行补脾益肺、燥湿化痰等治疗，玉屏风散和六君子汤正是体现培土生金理论的代表方剂，具有安全、临床应用价值高等优势[4]。鉴于此，本研究基于培土生金理论，对首都医科大学附属北京中医医院(以下简称“我院”)接收的痰湿阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者行玉屏风散和六君子汤治疗，现将治疗结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017—2018年我院肺病科住院病房收治的痰湿阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者120例。纳入标准：(1)符合《内科学》[5]中关于慢性心力衰竭的西医诊断标准及肺功能分级Ⅰ—Ⅱ级，符合《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南2011版》[6]中关于痰湿阻肺证型的中医诊断标准；(2)自愿接受中药治疗并获得医院医学伦理委员会的批准，患者签署知情同意书；(3)年龄≤75岁，病程≤5 d，处于急性加重期。排除标准：(1)合并肺结核、肺脓肿等其他肺部疾病者；(2)存在心血管系统疾病、精神疾病、其他重要器官功能障碍等疾病者；(3)对本研究所使用的药物过敏或患者及其家属不同意者；(4)妊娠期或有妊娠意向的妇女、哺乳期妇女；(5)病情发展至需要呼吸机治疗者[7]。采用随机数字表法，根据患者的病历号将其分为对照组和观察组，每组60例。对照组患者中，男性35例，女性25例；年龄50～75岁，平均(60.9±5.0)岁；肺功能分级：Ⅰ级24例，Ⅱ级36例；急性加重病程(2.51±0.54) d。观察组患者中，男性38例，女性22例；年龄52～75岁，平均(61.22±4.89)岁；肺功能分级：Ⅰ级27例，Ⅱ级33例；急性加重病程(2.55±0.50) d。两组患者一般资料的均衡性较高，具有可比性。

1.2 方法

(1)对照组患者按照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[8]给予西医常规治疗方案，包括持续低流量吸氧、雾化治疗(氨溴索+沙丁胺醇+异丙托溴铵)和抗感染等对症支持治疗，连续治疗2周。(2)观察组患者在对照组的基础上基于培土生金理论应用玉屏风散和六君子汤加减治疗。方剂组成：黄芪30 g，白术20 g，防风10 g，党参20 g，茯苓15 g，炙甘草6 g，陈皮10 g，半夏10 g，山药20 g，干姜5 g。加减：表虚自汗者，加五味子10 g，浮小麦12 g，大枣15 g；畏风怕冷者加桂枝12 g，白芍10 g，附子9 g；痰多者，加前胡15 g，杏仁10 g。取水1 200 ml浸泡20 min后水煎煮至600 ml，早晚分2次口服，1日1剂，连续用药2周。

1.3 观察指标

(1)参照《中药新药临床研究指导原则》[9]设定肺胀(痰湿阻肺证型)证候积分项目为咳嗽痰多、气喘痰鸣、胸膈满闷和苔白滑脉濡缓，每项分值为0～3分，得分越高，证候越严重，评分时间为治疗前1日和治疗后第15日。(2)气道炎症指标包括嗜酸性粒细胞比率(EOSR)、细胞间黏附分子-1(CAM-1)和血管内皮生长因子(VEGF)，采集患者诱导痰标本，EOSR检测方法为伊红染色法，ICAM-1和VEGF为酶联免疫吸附检测法，时间为治疗前1日和治疗后第15日。(3)气道重塑指标包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-4(NOX4)、转化生长因子-β1(TGF-β1)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)，采集患者诱导痰标本，检测方法为酶联免疫吸附法，时间为治疗前1日和治疗后第15日。(4)肺功能指标包括用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼气容积(FEV1)、呼出75%肺活量时最大呼气流量(FEF75%)和最大呼气中段流速(MMEF)，检测时间为治疗前1日和治疗后第15日。(5)临床疗效。

1.4 疗效评定标准

临床疗效的评定参照《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南2011版》[6]，分为临床控制、显效、有效和无效。临床控制：患者FEV1增加>30%，咳嗽和气喘症状明显得到控制，连续5 d内发作次数<3次，每次持续时间≤3 min；显效：FEV1增加>20%～30%，咳嗽和气喘症状明显减少，连续5 d内发作次数为3～5次，每次持续时间≤5 min；有效：FEV1增加15%～20%，咳嗽和气喘症状有所减少，连续5 d内发作次数>5～10次，每次持续时间≤10 min；无效：未达上述标准者。总有效率=(临床控制病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。统计时间为治疗后第15日。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后主要中医证候积分比较

两组患者治疗前咳嗽痰多、气喘痰鸣、胸膈满闷和苔白滑脉濡缓等证候积分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后咳嗽痰多、气喘痰鸣、胸膈满闷和苔白滑脉濡缓等证候积分均较治疗前明显降低，且观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后主要中医证候积分比较分)Tab 1 Comparison of main TCM symptom scores between two groups before and after treatment scores)

2.2 两组患者治疗前后气道炎症因子水平比较

两组患者治疗前EOSR、ICAM-1和VEGF水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后EOSR、ICAM-1和VEGF水平均较治疗前明显降低，且观察组患者治疗后上述气道炎症因子水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后气道炎症因子水平比较Tab 2 Comparison of airway inflammation factors between two groups before and after treatment

2.3 两组患者治疗前后气道重塑指标水平比较

两组患者治疗前NOX4、TGF-β1和MMP-9水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后NOX4、TGF-β1和MMP-9较治疗前明显降低，且观察组患者治疗后上述气道重塑指标水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后气道重塑指标水平比较Tab 3 Comparison of airway remodeling indicators between two groups before and after treatment

2.4 两组患者治疗前后肺功能指标水平比较

两组患者治疗前FVC、FEV1、FEF75%和MMEF水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后FVC和FEV1较治疗前明显升高，FEF75%和MMEF较治疗前明显降低，且观察组患者治疗后上述肺功能指标水平明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后肺功能指标水平比较Tab 4 Comparison of pulmonary function indicators between two groups before and after treatment

2.5 两组患者临床疗效比较

观察组患者的治疗总有效率为93.33%(56/60)，明显高于对照组的80.00%(48/60)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 5 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病的定义从2011年起已经被更新为一种常见的、可防治的呼吸系统慢性疾病，其是一种人体气道对有害气体或物质的炎症反应，而该病的急性加重期是该病的突发性事件，也是该病致死的主要原因[10]。此外，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者呼吸症状已经超出稳定期波动范围，若单独依靠传统西医治疗，则仅能起到对症干预的效果，可改善临床症状，而在患者肺部功能改善及生活质量提高方面的效果均不理想，近远期疗效不显著，仍无法有效、安全地逆转该病的进行性发展，不利于患者预后，需要对常规治疗方案进行改变[11-12]。

“慢性阻塞性肺疾病”并非中医病名，但根据其咳嗽、咯痰、喘息气促、胸部膨满和心悸浮肿等临床表现，可归属于“肺胀”范畴，其证治也并见或散见于“痰饮”“喘促”“咳嗽”和“肺痈”等门。《诸病源候论·上气鸣息候》记载，“肺主于气，邪乘于肺则肺胀，胀则肺管不利，不利则气道涩，故上气喘逆鸣息不通”，认为其病位在肺，病及脾肾心肝，尤以肺脾肾为主，发时则外邪诱发，多为挟湿、挟热、挟风；痰瘀为其夙根，标实本虚，虚实夹杂，不同时期有偏虚偏实之分，正虚邪实互为因果。其急性加重期是在久病肺虚的基础上损及五脏，气血津液散布失常，痰浊潴留，气道不畅，肺气壅滞，不能敛降，再因反复感邪诱使病情加剧。现代医家根据其临床症状将证型归纳为痰湿阻肺、外寒内饮、痰热壅肺及肺肾气虚4种[13]。其中痰湿阻肺多由脾气亏虚，津液输布失司，水湿凝聚为痰，上贮于肺所致，治以益气健脾、燥湿化痰为大法。培土生金即补脾益肺，是借五行相生的理论用补脾益气的方药补益肺气的经典法则，脾胃为中土而化生万物，肺为华盖而属金，按五行相生规律则土能生金，脾胃中土虚衰，土不生金而致肺虚咳嗽[14]。据此，本研究基于培土生金理论应用玉屏风散和六君子汤加减治疗痰湿阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者。结果显示，两组患者治疗后咳嗽痰多、气喘痰鸣、胸膈满闷和苔白滑脉濡缓等证候积分均较治疗前显著降低，观察组患者治疗后上述肺胀中医证候积分均显著低于对照组；在疗效方面，观察组患者的总有效率明显高于对照组。这说明基于培土生金理论应用玉屏风散和六君子汤加减治疗痰湿阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期可有效改善患者肺胀中医证候，提高临床疗效。本研究所采用的玉屏风散出自《究原方》，为补脾肺气之常用方剂。方中黄芪甘温，入脾、肺经，补中气、固表气，且升阳举陷，为君药；白术益气健脾，培土生金，协黄芪以益气固表实卫，为臣药；佐以辛润之防风以祛风邪，黄芪得防风，则固表而不留邪，三药相伍，甘温为主，辛散为辅，补中有散，散中寓补，内可大补脾肺之气，外可固表止汗。六君子汤是在补气基础方四君子汤上增加半夏和陈皮，为脾胃气虚兼痰湿证常用方。方中党参甘温，能大补脾胃之气，故为君药；臣以白术健脾燥湿，与人参相须，增强益气补脾之功；半夏燥湿化痰、降逆止呕，亦为臣药；脾喜燥恶湿，喜运恶滞，故佐以茯苓健脾渗湿，合白术互增健脾祛湿之力；陈皮辛苦而温，可行气化滞、醒脾助运、补而不滞；使以炙甘草益气滋阴、通阳复脉，既可加强党参、白术益气补中之功，又能调和诸药；六药合力，重在健补脾胃之气，兼司运化之职，且渗利湿浊，共成益气健脾之功。两方合用，治本顾标，重在补脾气以保肺气，使燥湿化痰、消痈排脓、行气宽胸，则脾土得养、中洲得运、咳喘自平，可有效缓解肺胀症状，提高临床疗效[15-16]。本研究与陆红等[17]报道补肺汤加六君子汤可以明显改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治疗结局的结论相似。

现代医学研究结果发现，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的病理改变主要发生在中心气道、外周气道和肺实质，中心气道存在着持续的气道炎症，炎症因子水平异常升高[18]。其中EOSR可以释放颗粒中的内容物，引起组织损伤，促进炎症进展；ICAM-1作为黏附分子在白细胞向气道浸润过程中发挥重要作用；VEGF则可加速炎症因子的募集和局部浸润。外周气道表现为上皮细胞及黏液腺增生伴瘢痕组织形成，相关因子表达异常，如NOX4可促进细胞外基质胶原蛋白沉淀，TGF-β1可增强成纤维细胞功能，两者均可促使气道重塑发生；而MMP-9具有降解细胞外基质作用，导致气道上皮细胞从基底膜脱落，引起气道损伤，并参与气道重塑过程。本研究结果显示，两组患者治疗后EOSR、ICAM-1、VEGF、NOX4、TGF-β1和MMP-9水平均较治疗前显著降低，且观察组患者治疗后上述气道炎症因子水平和气道重塑指标水平均显著低于对照组，与程羽等[19]研究报道的玉屏风散加味方可延缓慢性阻塞性肺疾病气道重塑病变的结论相符。其原因可能是由于黄芪含有的皂苷活性成分不仅可稳定细胞膜和溶酶体膜，减少炎性渗出，还可增加支气管和肺内血流，改善微循环，把一些炎症物质和毒素自血中带走，减轻炎症浸润。而防风所含的挥发油成分，可有效消除黏膜肿胀，提高刺激物反应的阈值，减低气道黏膜对刺激因子的敏感性。刘双利等[20]报道，防风乙醇提取物可改善慢性阻塞性肺疾病脾气虚型模型大鼠气道内膜假复层柱状细胞纤毛的粘连倒伏，减少上皮细胞脱落而抑制气道重塑。此外，本研究检测了FVC、FEV1、FEF75%和MMEF等肺功能指标，以观察患者气流受限程度。结果显示，两组患者治疗后FVC和FEV1较治疗前显著升高， FEF75%和MMEF较治疗前显著降低，且观察组患者治疗后上述肺功能指标水平均显著优于对照组。这说明基于培土生金理论应用玉屏风散和六君子汤加减治疗痰湿阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期，有利于患者肺功能的恢复。

综上所述，培土生金是五行相生理论治疗疾病的经典法则，于肺部疾病的治疗有重要的参考价值，基于该理论应用玉屏风散和六君子汤加减治疗痰湿阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期，可有效改善患者肺胀中医证候，减轻气道组织炎症浸润，抑制气道重塑并改善肺功能，提高临床疗效。这亦提示中医药工作者在临床工作中运用中医经典法则探究和优化慢性阻塞性肺疾病治疗方案，可获得更广阔的思路，更好地发挥中医药的优势，减缓慢性阻塞性肺疾病病程。