CA19-9和D-二聚体联合检测在坏疽性胆囊炎诊断中的应用价值

李 婧，张传晔

（安徽中医药大学第二附属医院普外科，合肥 230001）

急性胆囊炎是临床上常见的疾病，多为胆囊结石引起。若结石长期嵌顿，梗阻无法解除，胆囊颈部水肿，胆汁排出障碍，腔内压力进一步增高、积脓，引起胆囊壁缺血和坏死，发展为急性坏疽性胆囊炎。坏死的胆囊壁极易发生穿孔，进而导致胆汁性腹膜炎，引起严重的后果和并发症［1］，此时手术风险也明显增大。故急性坏疽性胆囊炎的早期鉴别、早期诊断、早期治疗具有极为重要的临床意义。但坏疽性胆囊炎早期缺乏特异性的临床表现和体征，彩超和CT等影像学检查在术前往往也无法做出准确的判断，目前只有术中探查情况和术后病理切片能够准确地诊断急性坏疽性胆囊炎。通常急性坏疽性胆囊炎患者的血清糖类抗原19-9（CA19-9）［2］和血浆D-二聚体水平存在不同程度地升高，但二者联合检测在判断胆囊炎症程度上的价值仍有待进一步探索。本研究对2014年9月～2019年1月安徽中医药大学第二附属医院外科收治的34例急性坏疽性胆囊炎和52例急性胆囊炎患者的CA19-9、D-二聚体进行分析，并结合患者的临床资料，探讨其在急性坏疽性胆囊炎诊断中的应用价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2014年9月～2019年1月的因“胆囊结石、胆囊炎”至我院行开腹或腹腔镜胆囊切除术的病人共86例，其中男46例，女40例，年龄37～80岁，①急性坏疽性胆囊炎组：34例，其中男19例，女15例，平均（61.1±10.0）岁；②急性胆囊炎组：52例，其中男27例，女25例，平均（57.0±11.7）岁。以下内容均以“坏疽组”和“急性组”表示。分组标准均结合术中探查情况和术后病理结果。

1.2 纳入标准与排除标准纳入标准：①手术确诊为胆囊结石伴急性胆囊炎；②术前癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）等实验室检查未见明显异常；③术前肝胆胰脾彩超、腹部CT、磁共振胰胆管水成像（MRCP）等影像学检查仅发现胆囊结石，无其他阳性发现；④术中探查和术后病理证实为急性胆囊炎或急性坏疽性胆囊炎；⑤临床资料完整。排除标准：①因合并严重心、肺、肾、血液系统等疾病，全身状况差，无法耐受手术；②合并急慢性胰腺炎或有胰腺炎病史；③梗阻性黄疸和胆管结石；④合并糖尿病；⑤合并有任何肿瘤⑥肝硬化⑦近3个月内接受过手术或输血治疗；⑧有血栓和出血性疾病病史或有活动性出血者；⑨3个月内曾服用过影响止凝血功能的药物或服用激素和免疫抑制剂等治疗可能影响本研究效应指标者；⑩哺乳期及妊娠期妇女。

1.3 研究方法

1.3.1 标本采集入组的86例患者均于入院后急诊和术后一月清晨空腹采集静脉血送至我院检验科。

1.3.2 仪器与方法①CA19-9：采用德国SIEMENS公司生产的ADVIA Centaur CP全自动化学发光免疫分析仪进行检测，严格按照试剂盒（SIEMENS公司的糖抗原19-9测定试剂盒）说明书通过直接化学发光技术的两步法夹心免疫测定法进行；②D-二聚体：采用日本SYSMEX公司生产的CA7000型全自动血凝分析仪进行检测，严格按照试剂盒（SIEMENS公司的D-二聚体测试盒）说明书通过免疫比浊法进行检测。

1.3.3 评价标准CA19-9正常参考范围为≤37U/mL，D-二聚体正常参考范围为≤550ng/mL，患者检测结果超过正常值上限者为阳性，未超过参考范围上限者为阴性。

1.3.4 观察指标①对两组间术前CA19-9和D-二聚体水平进行比较；②对所有CA19-9和D-二聚体增高的病人，术后一月后均于门诊再次随访复查，并比较其变化情况；③对单独CA19-9和CA19-9联合D-二聚体方法诊断急性坏疽性胆囊炎的阳性率进行比较。

1.4 统计学方法采用SPSS 17.0统计分析软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料两组患者年龄、性别、体重指数（BMI）等方面的差异不具有统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2 两组患者术前CA19-9和D-二聚体的检测结果坏疽组CA19-9和D-二聚体水平均显著高于急性组，差异具有统计学意义（P<0.01），结果见表2。

表1 两组患者的一般资料

表2 两组患者术前CA19-9和D-二聚体检测结果

2.3 两组患者CA19-9和D-二聚体水平术前术后的检测结果对两组患者中术前CA19-9和D-二聚体阳性的患者术后一个月门诊抽血复查CA19-9与D-二聚体，两组患者的CA19-9全部降至参考范围内，仅坏疽组中有1人D-二聚体超出参考范围（接近正常）；两组CA19-9和D-二聚体水平在手术治疗后显著下降，手术前后的差异均存在统计学意义（P<0.05），结果见表3。

表3 术后一月两组患者CA19-9和D-二聚体水平在治疗前后的检测结果

2.4 CA19-9和D-二聚体联合检测对急性坏疽性胆囊炎的诊断价值单纯CA19-9升高的患者中27人为急性坏疽性胆囊炎，12人为急性非坏疽性胆囊炎，坏疽性胆囊炎诊断的阳性率为69.2%；CA19-9与D-二聚体同时升高的患者中23人为急性坏疽性胆囊炎，仅2人为急性非坏疽性胆囊炎，坏疽性胆囊炎诊断的阳性率为92.0%。采用χ2检验Fisher确切概率法P=0.036，两种检测方法诊断坏疽性胆囊炎的差异存在统计学意义（P<0.05）（表 4）。

表4 两组患者采用不同检测方法的阳性率差异

3 讨论

胆道系统和胰腺疾病不同于胃肠道，其病理取材困难，故术前诊断多需要结合各项辅助检查和检验结果，作出综合判断。急性坏疽性胆囊炎并发胆囊穿孔和弥漫性腹膜炎的机率明显高于急性胆囊炎，住院天数明显延长，腹腔镜中转开腹机率更高。围手术期更易发生出血、术后感染、胆道损伤等并发症。故若能在术前明确患者坏疽性胆囊炎的诊断，它将直接影响着患者的手术方式、手术时机和治疗方案。但通过任何一个单一检查来判断胆囊的良恶性和炎症严重程度，其准确率并不高。故在诊断时应充分的结合病史、体征、影像学检查及各项检验结果。我们发现通常急性坏疽性胆囊炎患者CA19-9和血浆D-二聚体水平存在不同程度地升高，对患者术前诊断有着指导性的意义。

血清糖类抗原19-9（CA19-9），是一种在临床上广泛使用的肿瘤标记物，它是以糖蛋白形式存在于血清中的神经节苷脂类物质，属于一种单克隆抗体，是血型抗原的一种。经研究证实，其由6个糖基组成，结构为唾液酸化的Ⅰ型乳糖系盐藻五糖，是一种是非特异性肿瘤相关抗原［3］，可从结直肠癌组织中分离出来［4］。主要分布于胎儿胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织和健康成人胰腺、胆管上皮等处，健康人血液中含量较低［5］。现临床已将其作为肿瘤术前筛查的常规检查。血清中CA19-9水平升高多见于消化道肿瘤，尤其是胆道系统来源的恶性肿瘤，因此普遍应用于这些消化道肿瘤的治疗效果的判断和随访。由于CA19-9是目前胰腺癌最敏感的肿瘤标记物，临床上广泛用于胰腺癌的诊断和预后评估［6］。CA19-9在诊断胆管癌、肝癌方面，其灵敏度也非常高，且已得到多项临床研究证实［6-8］。随着医学的不断发展和医疗研究的深入，越来越多的临床医生发现CA19-9在许多良性疾病中也存在不同程度的升高［9］，如梗阻性黄疸、胰腺炎、胆管炎、肝硬化、肝棘球蚴病等［10］。近年来有多篇文献相继报道血清CA19-9对判断胆道炎症的严重程度有一定的参考作用。但鲜有针对于CA19-9对急性坏疽性胆囊炎的临床意义和诊断价值的报道。本研究显示，血清CA19-9在急性坏疽性胆囊炎病例组中增高明显，差异具有统计学意义，这提示CA19-9可能是急性坏疽性胆囊炎的一种有效的标记物。尽管有文献报道表明［6-8］，CA19-9在诊断消化道恶性肿瘤中有一定的价值，但不同的肿瘤之间阳性率无明显差异。但在本研究中虽然有多名患者的CA19-9大于1000U/mL，但其术后病理均报告为良性的坏疽性胆囊炎。因此，血清CA19-9的高低程度不能作为疾病的良恶性的判断直接依据。由于胆道上皮细胞和鳞状上皮细胞均可分泌CA19-9，而本研究发现，胆囊结石患者血清CA19-9出现的异常表达与发生急性坏疽性炎症密切相关，因此有理由认为急性坏疽性胆囊炎血清中CA19-9升高的原因可能是炎症刺激胆道上皮细胞增生，致使胆道上皮细胞产生CA19-9和其它炎性介质增加，但这仍需要进一步的细胞学实验来证实。胆囊结石伴急性坏疽性胆囊炎的患者往往合并有胆囊颈部结石嵌顿，胆囊张力极高，故大量的CA19-9聚集在胆囊内，胆汁淤积使CA19-9逆流入血。与此同时，发生坏疽性胆囊炎的患者首先出现的明显病理变化为胆囊壁的水肿增厚，后出现胆囊壁坏疽，胆囊壁对胆囊内胆汁和CA19-9等物质的清除率有所下降。患者行胆囊切除术后，炎症逐渐消退，胆囊高压解除，CA19-9水平逐渐恢复正常。

D-二聚体是纤维蛋白与活化因子交联后，在纤溶酶的作用下水解产生的终末产物，在健康人血浆中含量极低。D-二聚体的增加表明血管内有纤维蛋白的形成和降解，是血管内血栓形成的标志物［11］，因此D-二聚体的含量变化可作为体内高凝状态和纤溶亢进的标志。D-二聚体在弥散性血管内凝血、白血病、急性心肌梗死、肺栓塞、脑梗死以及深静脉栓塞的诊断和疗效观察中均有明确的临床意义，尤其是在肺栓塞以及深静脉血栓形成中有重要的鉴别诊断价值［12］。近年来，大量研究［13-15］证实恶性肿瘤和高凝状态之间有着明显的相关性。血浆内D-二聚体水平在消化系统肿瘤的诊断和病情判断中也具有较高的参考价值。当炎症发生时也会引起D-二聚体水平升高。炎症活动可以激活凝血系统，降低抗凝系统的活性，破坏纤溶系统的功能，导致微血栓形成［16］。本研究中，坏疽组D-二聚体水平显著高于急性组，差异具有统计学意义。坏疽性胆囊炎患者胆囊壁微循环障碍，胆囊壁水肿坏死，可向血中释放大量炎症介质，这些炎症细胞和炎症介质使组织因子（如白介素-6、白介素-18、肿瘤坏死因子）释放、血管内皮细胞损伤及胶原暴露，可以激活内源性和外源性凝血系统，破坏凝血系统和抗纤溶系统之间的平衡。胆囊动脉以及微循环系统形成了血栓。患者行胆囊切除术后，炎症逐渐消退，微血栓减少，微循环障碍解除。D-二聚体水平逐渐恢复正常。因此术后一月时，仅坏疽组中1人D-二聚体超出参考范围（接近正常）。

王继恒等人［4］的研究表明良性胆管疾病患者中血清CA19-9水平可增高，可作为预测胆管炎症程度的指标，尤其是在老年患者中。同样的，梅永等人［17］也认为，CA19-9可能是急性胆管炎的炎性标志物之一。而邓峰等人［15］研究又显示D-二聚体可预测急性胰腺炎的严重程度。然而这些研究均针对于胆管炎、胰腺炎。目前临床上针对急性坏疽性胆囊炎的诊断没有什么特异性的检测指标，也少见相关的文献报道。本研究显示，坏疽组CA19-9和D-二聚体水平均显著高于急性组。不仅如此，单纯CA19-9判断急性坏疽性胆囊炎的阳性率为69.2%，而CA19-9联合D-二聚体判断急性坏疽性胆囊炎的阳性率高达92.0%，说明CA19-9及D-二聚体联合检测对坏疽性胆囊炎的诊断价值更高，其具体机制尚有待进一步阐明。这两项指标均是手术前的常规检验项目，且费用低，在作为入院后常规筛查项目，但临床上在排除了血栓、肿瘤等等后，可以将CA19-9和D-二聚体作为一种炎症指标，提高坏疽性胆囊炎的术前诊断率。

总之，CA19-9不仅仅是肿瘤标志物，D-二聚体也不单单对血栓有指示作用，它们同时也是一种炎性标志物，对于坏疽性胆囊炎的患者，CA19-9和D-二聚体水平可大幅升高，与炎症的严重程度具有一致性。故对于胆囊结石伴急性胆囊炎的患者，若术前血清CA19-9和D-二聚体显著升高，需警惕坏疽性胆囊炎的可能，这对于病人术前的诊断、手术的准备、手术方案和时机的选择、手术风险的评估以及改善患者的预后均有积极的指导意义。