阿托伐他汀对AECOPD患者血清CRP、TNF-α及肺功能影响
2020-09-14杨浩军
杨 凡,杨浩军,金 瑶,龚 敏
(湖南师范大学附属第二医院,中国人民解放军联勤保障部队第九二一医院,长沙 410003)
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD),简称慢阻肺,是一种以持续性气流受限为特征的、可防可治的慢性肺部疾病,主要表现为长期咳嗽、咳痰和(或)喘息,伴或不伴呼吸困难,与吸烟、大气污染等有着直接又密切的关系。其特征是小气道阻塞渐进加重,出现肺气肿,并伴有细胞炎症和结构重塑。目前普遍认为COPD的发病可能与炎症机制、氧化应激机制、蛋白酶-抗蛋白酶失衡机制等有关[1],其中,有文献表明,炎性介质所介导的炎症机制为最主要,且是肺功能下降的罪魁祸首[2]。目前临床中治疗COPD 患者最广泛的抗炎类药物为糖皮质激素,但长期大剂量使用糖皮质激素会导致患者出现骨质疏松、骨折、糖尿病、感染等不良反应,因此临床中对糖皮质激素的摄入应严格把控。他汀类药物是临床常用的一种降脂药,目前广泛用于高脂血症和冠心病的治疗,副作用小。近年来,国内外很多学者研究发现他汀类药物具有良好的抗炎作用,本实验通过观察慢性阻塞性肺疾病急性加重期(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,AECOPD)患者应用阿托伐他汀干预后血清C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及肺功能的变化,探讨他汀类药物对AECOPD患者是否能起到减轻体内炎症反应,改善肺功能的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料选择2018年12月~2019年09月湖南师范大学第二附属医院呼吸内科治疗的AECOPD并总胆固醇边缘升高患者80例。 纳入标准:①明确诊断为AECOPD,且肺功能均为Ⅱ级并合并高胆固醇血症的患者(即吸入支气管舒张剂后FEV1/ FVC<70%且50%≤FEV1%<80%,且5.18mmol/L≦血清总胆固醇TC<6.19mmol/L);②所有研究对象均同意参加本实验并签署知情同意书。③3个月来未使用过糖皮质激素、他汀类药物的患者。排除标准:①对本品过敏者。②合并心、肝、肾等严重慢性疾病及恶性肿瘤者;存在严重神经系统疾病、严重血液病、自身免疫性疾病;其他引起肺功能下降的疾病,如哮喘、间质性肺疾病、肺结核、肺癌等;大量饮酒、手术、外伤等影响呼吸功能者等。③中途拒绝配合临床试验及要求提早出院者。④病情加重需激素治疗的患者。研究过程如出现加重致需要静脉使用激素或患者拒绝复查或药物过敏现象,立即终止研究。另外选取门诊首次确诊总胆固醇边缘升高的患者40例(5.18mmol/L≦血清总胆固醇TC<6.19mmol/L),作为空白组(C组)。三组年龄、性别、病程、血清总胆固醇等一般资料比较均无统计学差异(P>0.05),具有可比性,见表 1。120 例研究对象中共有112例完成本研究。(其中A组36例,B组36例,C组40例)。
表1 三组一般资料
1.2 治疗方法B组:采用AECOPD常规治疗,包括抗感染治疗;解痉平喘治疗(噻托溴铵气雾剂 18μg 吸入1/日;茶碱缓释片 0.1g 口服 2/日);控制性氧疗,治疗10天。A组:在常规治疗组的基础上加用阿托伐他汀钙分散片10mg 口服 每晚1次,治疗10天。
1.3 标本的采集及测定A、B组于治疗前及治疗10天后清晨空腹采静脉血(4mL)、测肺功能;C 组于首诊当天清晨空腹采静脉血(4mL)、测肺功能。血清于3000r/min常温下离心20min,分离血清,按顺序编号,置于-80℃冰箱保存,然后集中检测;采用酶联免疫吸附试验(ELISA 法)检测TNF-α、CRP(详细操作见试剂盒),FEV1、FEV1% 测定由我院呼吸内科肺功能仪器(意大利 COSMED)完成。
1.4 统计学处理应用 SPSS 25.0对数据进行分析,计量资料用均数±标准差表示,数据满足正态分布和方差时,多组间采用单因素方差分析(one-way ANOVA)及LSD-t检验进行两两比较、干预组及常规组的组间比较采用独立样本t检验、治疗前后的比较采用配对样本t检验,相关性分析采用单因素回归分析,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组治疗前血清TNF-α、CRP及肺功能FEV1、FEV1%的比较A、B两组治疗前TNF-α、CRP均高于C组,FEV1、FEV1% 明显低于C 组,差异均具有统计学意义(P<0.01)。A、B两组治疗前TNF-α、CRP、FEV1、FEV1%差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。
表2 三组患者治疗前血清TNF-α、CRP、FEV1、FEV1%的比较
2.2 A、B 组治疗前后血清TNF-α、CRP的比较治疗后A、B两组血清TNF-α水平均较前降低(P<0.01),且A组下降更明显,差异具有统计学意义(P<0.01);治疗后A、B两组血清CRP水平均较前降低(P<0.01),且A组下降更明显,差异具有统计学意义(P<0.05),见表3。
表3 A、B 组治疗前后血清TNF-α、CRP的比较
2.3 A、B 组治疗前后FEV1、FEV1%的比较治疗后A组、B组FEV1和FEV1%均较前改善(P<0.01);A组改善程度与B组改善程度相比无统计学意义(P>0.05),见表 4。
表4 A、B 组治疗前后FEV1、FEV1%的比较
2.4 A、B 两组患者治疗前后血清TNF-α、CRP与肺功能FEV1、FEV1%的相关性分析在治疗前后A、B组患者血清TNF-α、CRP与肺功能 FEV1、FEV1% 值均表现为负相关,差异均具有统计学意义(P<0.01)。
3 讨论
COPD是一种以持续性气流受限为特征的慢性肺部疾病,其炎症机制的特征是中性粒细胞、巨噬细胞、炎症因子、淋巴样聚集物和CD8+T细胞的聚集[3],在小气道这一点表现尤为明显,且炎症程度随着COPD的严重程度而增加。COPD患者体内的巨噬细胞抗原提呈功能减弱,对有些病原体甚至不提呈,由此引起肺部的反复感染。巨噬细胞接触病原体后,通过释放的活性氧、细胞外基质蛋白及脂质相关介质,如白三烯、前列腺素、细胞因子,趋化因子和基质金属蛋白酶(MMPs)等[4],吸引更多的炎性细胞前来,如中性粒细胞、CD8+T细胞、肥大细胞等,他们释放更多的炎症因子,造成炎症的级联放大反应,对肺部组织造成严重损害,同时在慢阻肺患者体内,清除坏死及凋亡细胞的能力减弱[5],延长了炎症时间,削弱了肺部免疫力。TNF-α是以上炎症细胞分泌的众多炎症因子之一,在天然免疫、适应性免疫、细胞增殖及细胞凋亡过程中起着重要作用[6]。CRP为局部或者全身炎性反应非特异性的标志物,在机体内受到TNF-α与IL-6调节,在出现感染后,CRP在肝脏内被快速合成,其血清水平会迅速上升。作为急性时相反应蛋白,CRP可监测炎性反应的发生和转归,还可反映疾病病情严重程度和进展状况,已在呼吸系统疾病诊断中广泛使用[7]。刘彦坡[8]研究证实,COPD急性加重患者感染越严重,其血清CRP浓度也相应越高,提示血清CRP浓度与炎症反应程度密切相关。从以上试验结果可得知,AECOPD并总胆固醇边缘升高患者体内血清CRP、TNF-α水平较C组明显升高,表明单纯总胆固醇边缘升高不合并其他炎症时,对血清CRP及TNF-α水平影响较小。
他汀类药物可以抑制胆固醇合成途径中的限速酶(HMG-CoA还原酶),从而减少胆固醇的合成,同时增加低密度脂蛋白受体的数目和活性,使血清胆固醇的清除加快,从而显著降低血清胆固醇的浓度,发挥降脂功效。他汀类抑制COPD炎症反应机制可从以下方面解释:第一,他汀类药物可以减少胆固醇和类异戊二烯的合成,其中胆固醇的减少可以减弱部分依靠胆固醇来合成炎性介质的细胞的毒性和促炎活性;类异戊二烯的减少影响G蛋白偶联受体的信号传导,从而降低依靠该受体来完成生理作用的炎症细胞的促炎活性[9];第二,在临床研究中发现,他汀类对血清TNF-α和CRP有着明显的抑制作用[10],而循环血液中的TNF-α和CRP的浓度与AECOPD 严重程度密切相关[11-12];第三,他汀类药物可以阻止中性粒细胞、巨噬细胞渗透,抑制血管壁炎性反应,同时还可减弱人体免疫系统的抗原提呈作用,以免激活更多的炎症细胞,从而减少炎性介质的产生[13]。通过阿托伐他汀钙片干预治疗后A组患者血清TNF-α、CRP水平较B组下降更明显,提示阿托伐他汀能降低AECOPD患者体内TNF-α、CRP水平,减轻肺部炎症反应。
肺功能检查是诊断COPD的金标准,FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC 是诊断及评价COPD患者预后最重要的肺功能指标[14]。已有研究表明,肺功能与炎症因子存在明显相关性,气道炎症加重最终导致FEV1%pred下降,炎症因子的升高幅度和FEV1%pred的下降程度相关,可反映COPD患者病情严重程度[15]。通过大量阅读文献,我们推断他汀类药物可能通过抑制炎症细胞的细胞毒性、抑制细胞因子的产生、削弱炎性细胞渗透作用及减少血管内活性氧自由基[16]]来延缓肺功能的下降。本研究发现,阿托伐他汀干预10天后A组患者肺功能与常规治疗10天后B组肺功能改善程度相仿,这可能与治疗时间较短相关,必要时可延长研究时间再来对比肺功能变化,以此探究长时间服用他汀类药物是否能延缓肺功能的下降,从而间接达到保护肺功能的作用。
可见,阿托伐他汀能降低AECOPD患者血清TNF-α和CRP水平,且在延缓肺功能的下降方面可能起着积极作用,结合他汀类药物具有降脂及保护血管的功效,我们认为服用阿托伐他汀可做为COPD患者抗炎的一种辅助措施。