替诺福韦联合软肝化坚颗粒对慢性乙肝的临床疗效研究

王 洋，秦 浩，史 蕾

（河北医科大学附属医院/石家庄市第五医院，石家庄 050021）

乙型病毒性肝炎（简称乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起免疫功能失调所致传染性疾病，分可为急性乙肝和慢性乙肝（chronic hepatitis B，CHB），严重威胁人类生命健康［1-2］。CHB是我国多发的一种传染性疾病，但由于发病隐匿且早期症状不典型导致其早期检出率较低，闫会敏［3］等研究指出CHB是导致肝纤维化的主要原因，还可进展成为肝硬化甚至肝癌，全球每年约有60万人死于肝癌、肝硬化等肝脏相关疾病。对CHB进行有效控制与治疗是降低肝脏相关疾病病死率的重要措施之一，但是目前尚无治疗CHB的特效药物以及针对性措施［4］。现有大量动物实验发现，复方中药软肝化坚颗粒具有清热、解毒、化瘀的作用，在阻断和逆转肝纤维化方面呈现独特优势，能够明显缓解实验动物的肝纤维化进展，防止其病情进一步恶化［5］。但现有研究关于软肝化坚颗粒对CHB患者的研究报道甚少，本研究将其与具有阻断HBV复制作用的替诺福韦联合应用，对CHB患者进行治疗，以期为CHB患者的临床治疗提供新的选择，现将研究结果整理报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料2017年2月～2018年12月在于我院感染科就诊的CHB患者，总共80例，其中男44例，女36例；年龄范围23～64岁，平均年龄（41.5±11.6）岁；病程1～7年，平均病程（4.2±2.3）年；代偿期47例，失代偿期33例。所有患者均对本研究知情同意。将所有患者随机分为替诺福韦组（40例）与联合组（40例），替诺福韦组和联合组CHB患者的性别、年龄、病程、代偿等一般资料具有良好可比性（P>0.05）。所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》中CHB的相关诊断标准，并经影像学检查和肝功能检测确诊［6］；乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，且均在半年以上；入组前1月内未服用保肝降酶药物、干扰素、免疫调节或免疫抑制剂、核苷类药物等影响研究指标的药物。排除标准：①已接受肝移植者排除；②由药物、酒精、人类免疫缺陷病毒和其他嗜肝病毒感染引起的肝炎以及肝占位性病变或肝脓肿者患者排除；③伴有精神性疾病、认知功能以及交流障碍、与本研究不配合、临床资料不完整者排除；④严重脏器器质性病变者排除；⑤伴有肝脏或其他部位恶性肿瘤者排除；⑤有酗酒史者排除；⑥存在II期以上肝性脑病或肝肾综合征者排除。

1.2 治疗方法所有患者在入组后完善各项检查，并根据患者病情给予常规保肝治疗、饮食指导（减少饮食中的蛋白质，保证热量和维生素等的供给，禁烟禁酒等）、卧床休息、免疫调节、维持水电解质平稳等对症支持治疗。同时给予替诺福韦（韦瑞德）（富马酸替诺福韦二吡呋酯片，生产厂家：Patheon Inc，国药准字：H20171313，规格：300mg*30片）进行治疗，口服，300mg/d，1次/d。联合组则在此基础上加用石家庄市第五医院制剂室生产的软肝化坚颗粒（批号：090318，制剂注册号：冀药制字Z20051044），口服，15g/次，3次/d。两组患者均连续治疗半年。

1.3 检测方法与指标

1.3.1 肝功能指标采用全自动生化分析仪（型号：H7600，日本日立公司），按照使用说明书要求，对血清中丙氨酸氨基转移酶（alanine amiotrans-ferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate amin-otransferase，AST）、谷氨酰转肽酶（glutamyltranspeptidase，GGT）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）水平进行检测以评价两组患者的肝功能。

1.3.2 肝纤维化指标采用放射免疫法对两组患者的透明质酸（hyaluronic acid，HA）、层粘连蛋白（lami-nin，LN）、III 型前胶原（procollagen-III，PC-III）、IV 型胶原（collagen-IV，IV-C）水平进行检测以评价两组患者的肝纤维化程度（郑州安图生物工程股份有限公司）。

1.4 统计方法数据采用SPSS 18.0进行处理，计数资料以百分率（%）标示，采用 χ2检验；计量资料采用均数±标准差表示，采用t检验和配对t进行检验。P<0.05差异具有显著性。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较联合组的显效率为32.5%，显著高于替诺福韦组的7.5%；联合组总有效率为72.5%，显著高于替诺福韦组的45.0%，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较［n（%）］

2.2 肝功能指标变化比较治疗前比较，两组ALT、AST、GGT和TBIL差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，替诺福韦组的ALT、AST、GGT和TBIL分别为（32.4±13.3）U/L、（33.9±11.5）U/L、（50.0±30.0）U/L 和（24.2±8.9）μmol/L，联合组的ALT、AST、GGT和TBIL分别为（29.7±16.0）U/L、（30.1±7.8）U/L、（57.7±39.9）U/L 和（20.7±6.3）μmol/L，联合组的ALT、AST和TBIL水平显著低于联合组，但联合组的GGT水平高于替诺福韦组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后肝功能指标变化比较

2.3 肝纤维化指标水平变化比较治疗前比较，两组HA、LN、PC-III和IVC差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，联合组的HA、LN、PC-III和IVC分别为（149.8±121.5）μg/mL、（81.8±49.7）μg/mL、（10.7±3.1）μg/mL和（100.7±51.9）μg/mL，联合组的HA水平显著高于替诺福韦组，但联合组的LN、PC-III和IVC水平低于替诺福韦组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血清中肝纤维化指标水平比较

3 讨论

据不完全统计，我国CHB患者约9300万人，造成肝炎发生的主要因素为病毒性感染，其中HBV感染占多数［7］。CHB发病机制尚完全未明确，病理学检查可见肝细胞出现不同程度的损伤和凋亡，多数学者认为，尽管HBV不会直接杀伤肝细胞，但其引起的长期炎症刺激及肝脏自身组织的修复，是造成CHB患者出现肝损伤及纤维化的重要机制［8］。绝大多数CHB患者须长期、甚至终生采用抗病毒治疗，延缓肝衰竭、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌等肝脏疾病的发生，来提高生存率。目前临床抗病毒药物以及肝脏疾病治疗药物众多，使得HBV耐药变异的复杂性也随之增加，如何选择治疗药物是当下研究的热点之一［9-10］。随着中医学的不断发展与完善，中西医药物结合治疗肝脏疾病得到了越来越多人的认可［11］。本研究采用替诺福韦联合软肝化坚颗粒对CHB患者进行治疗，发现其临床疗效较单独使用抗病毒药物替诺福韦更佳，联合组的显效率为32.5%，显著高于替诺福韦组的7.5%；联合组总有效率为72.5%，显著高于替诺福韦组的45.0%，说明替诺福韦联合软肝化坚颗粒对CHB患者具有较好的临床疗效，通过对和各项指标的检测推测与其可有效改善肝功能、抑制肝纤维化进程等密切相关。

CHB患者HBV持续感染所引起的免疫应答可介导肝细胞损伤，反复的炎症反应使其肝细胞反复变性、坏死和再生，进而导致肝窦管内、腹腔内脏血管压力不断增高，机体循环血量减少，最终引起肝肾综合征，肝功能失代偿，加重机体代谢紊乱，血清ALT、AST和TBIL水平升高，容易引起黄疸、严重肝性脑病、感染及腹水等并发症发生［12-13］。本研究结果显示，治疗后，联合组的ALT、AST和TBIL水平显著低于联合组，但联合组的GGT水平高于替诺福韦组，说明联合组肝功能指标改善更加明显。因于替诺福韦是一种新型核苷酸类抗病毒药，本身具有很强的抗病毒作用，耐药率低，进入体内后在酶的作用转化为代谢产物替诺福韦二磷酸，活性较高，可竞争性的与天然脱氧核糖底物结合，通过抑制病毒聚合酶而阻断HBV的复制［14-15］。但也不可排除部分病毒对其具有耐药性的情况。软肝化坚颗粒则是由丹参、当归、水蛭等中药成分组成的复方制剂，可以活血化瘀，改善微循环，进而减轻肝细胞损伤，改善肝功能，与替诺福韦联合使用，在抑制病毒感染的基础上，发挥肝保护作用，临床疗效显著［16］。

CHB患者由于肝脏长期反复受到HBV感染，不仅破坏功能性肝组织，使得肝脏微循环出现紊乱，还广泛存在残存细胞结节再生等异常代谢，肝脏内部纤维结缔组织增生，细胞外基质沉积形成纤维化和再生结节增生，容易出现肝纤维化，导致肝脏无法正常运行，加重CHB病情［17-18］。软肝化坚颗粒为复方中药，方中丹参、当归、水蛭为君药，三棱、莪术、黄芪等为臣药，能够多靶点联合发挥作用。本研究替诺福韦抗病毒治疗的基础上联合使用软肝化坚颗粒，可提高其抗纤维化的疗效。因中药方中丹参、三棱、莪术为常用活血化瘀药，可活血化瘀，改善肝脏微循环，降低转化生长因子-β1等的表达，抑制肝星状细胞增殖和活化，其中丹参还可发挥较好的抗炎作用，减轻病毒感染所致炎症反应；当归活血养血，可减少肝细胞损伤；水蛭可破血行瘀；而黄芪单用或与当归使用可降低脂质过氧化反应，还可抑制肝星状细胞I型胶原等的表达，不仅抑制肝纤维化的发生，还可修复肝细胞损伤。全方可活血化瘀、益气健脾，扶助正气，不仅有效控制了肝纤维化程度，还可较好的保护肝功能［19-21］。故而，治疗后，联合组的HA水平显著高于替诺福韦组，但联合组的LN、PC-III和IVC水平低于替诺福韦组，联合组肝纤维化指标改善更佳。

可见，替诺福韦联合软肝化坚颗粒对CHB患者具有较好的临床疗效，可显著改善患者的肝功能，控制肝纤维化进展，值得临床进一步研究与应用。