碘海醇中间体及原料药的合成研究

刘春 李嘉驹 代玉兰

摘 要：通过筛选催化剂，改进原料药，合成碘海醇中间体及原料药。目前从磷矿处理液中提取碘项目已取得成功，本方案通过筛选催化剂，改进原料药，合成制备碘海醇中间体及其原料药[1]。

关键词：碘海醇;合成;原料药

中图分类号：TQ421.7 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2020）08-0216-02

1 现有技术路线分析

目前主要形成了三条的技术路线。

1.1 技术路线1

最早提出的技术路线是以5-硝基-1，3-二苯甲酸甲酯为原料，经酰胺化，还原，再酰化，最后N-烷基化而获得碘海醇粗品（如图1所示）。

这条路线的总收率较低，碘海醇原料药的纯化十分繁琐和昂贵[2]。

1.2 技术路线2

该条路线中，第一步反应的的收率是65%，第二步与1-氨基-2，3-丙二醇酰化收率是80%，与3-氯-1，2-丙二醇进行N-烷基化的收率是54%。

本专利技术对这条路线的合成工艺进行了改进，提高了单步反应的收率。按路线（如图2所示）合成碘海醇在技术和经济上更占优势[3]。

1.3 技术路线3

该技术路线（如图3所示）和前两条路线相比，收率有了较大提高，成本下降，操作安全性好[4]。

2 该项目采取的技术路线

2.1 合成碘海醇起始原料

技术路线3中所用的起始原料为5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-二苯甲酰氯[5]，但该原料价格昂贵，不利于降低碘海醇的制备成本，因此选用价格较低的5-硝基-1，3-二苯甲酸，经还原、碘化、酰氯化可以很方便得到起始原料5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-二苯甲酰氯。

2.1.1 还原

该反应缺点是反应需在压力反应器密闭进行，时间较长（24h），操作上具有一定危险性。因此用以下方式进行改进与优化：

该反应在常压下进行，时间短（2h）左右，收率较高。

2.1.2 碘化

该反应的产率为80%左右。

2.1.3 合成二酰氯

该实验中使用过量的SOCl2，既作试剂也作溶剂，过量的SOCl2和催化剂可以蒸馏回收用于下批次反應。常用的催化剂是DMF[6]，但DMF也会产生以下缺点：（1）需升温到90℃左右才能使反应完全，在此温度下，催化剂会部分分解，并和底物反应生成不溶的、组成不确定的副产物。（2）有文献报道DMF和SOCl2合用时，会形成有毒副产物（Levin， D. Org. Proc. Res. DeV. 1997， 1，182）。

因此，我们对催化剂进行优化，采用N-甲基吡咯烷酮或四甲基脲为催化剂，文献中报道这两种催化剂具有和DMF相似的催化活性、并可克服上述缺点。

2.2 碘海醇中间体Ⅰ、Ⅱ和原料药的制备

获得制备碘海醇的起始原料5-氨基-2，4，6-三碘基-1，

3-二苯甲酰氯后，采取以下路线来合成碘海醇中间体Ⅰ、Ⅱ和原料药。

2.2.1 中间体Ⅰ和5-酰胺二酰氯的合成

实施方案A：100g 5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-二苯甲酰氯悬浮在500g冰醋酸中，缓慢加入60gSOCl2，反应3h，冷却后，所生成沉淀过滤回收，余液先用醋酸然后用水洗，母液中继续产生的沉淀和第一次所生成沉淀合并，可获得100g左右的产物，产率约93%（如图4所示）。

实施方案B：采用乙酰氯代替冰醋酸做酰化试剂，反应在双极性溶剂中进行，溶剂可选DMF，二甲基乙酰胺（DMA），二甲基亚砜（DMSO）或N-甲基吡咯烷酮。乙酰氯用量是二酰氯底物的1.5～3倍，反应时间24h以上，产物收集是将反应结束后的混合液滴入冰水中，沉淀出产物，过滤收集。反应产率和实施方案A相当。

2.2.2 中间体Ⅱ的合成

实施方案：370.4g5-乙酰-二酰氯（底物）溶于741.0gDMA，232.8g1-氨基-2，3-丙二醇溶于DMA，然后在0℃滴加入底物的DMA溶液中，两小时滴完（如图5所示）。反应在25℃反应7h进行完全。在真空度12mmHg，92℃蒸出DMA至干，冷却到50℃，残余物用950g甲醇和500g水溶解，混合物用7%NaOH溶液（质量浓度）调节pH值为10.5，并通过反复加入NaOH维持pH在10.5，使之形成5-乙酰氨基-N，N-双（2，3-二羟丙基）-2，4，6-1，3-苯二甲酰胺钠盐。将产物沉淀和1-氨基-2，3-丙二醇的回收后，反应液冷却到室温，加入36%HCl调节pH值到1.0，沉淀产物，过滤收集，干燥。母液浓缩近干，加入500g水，透过2000mLNa型Amberjet1200型阳离子交换树脂，1-氨基-2，3-丙二醇用7%氨水提取回收。

2.2.3碘海醇原料药的制备

实施方案：5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N，N-双（2，3-二羟丙基）-1，3-二苯甲酰胺，1，2-丙二醇为溶剂，加入甲醇钠甲醇溶液，50℃搅拌溶解，减压回收过量甲醇，冷却至室温，加入3-氯-1，2-丙二醇，室温搅拌48h。反应结束后，减压浓缩至干，冷却，向剩余物加入甲醇，过滤，除去不溶物，向滤液中加水，阳离子交换树脂，阴离子交换树脂，搅拌2h，滤去树脂，滤液减压浓缩至干，冷却，向剩余物加入正丁醇研磨，析出白色固体，得粗品，用正丁醇重结晶后的产率约82%（如图6所示）。

技术风险及障碍：在进行N-烷基化步骤时，会伴随O-烷基化，可能形成多种副产物，导致产物分离困难。

合成路线优化方案：在N-烷基化前在2，3位侧链烷基上引入氨基丙缩酮，在烷基化步骤后用阳离子交换树脂/甲醇-水体系脱去缩酮而获得碘海醇原料药（如图7所示）。

优点：预防O-烷基化副产物的产生，后处理中用阳离子释放H质子方式除去保护基，避免后处理中需采用重结晶来除去O-烷基化副产物。改进后反应时间缩短，操作简便安全，成本降低，能耗少。

参考文献

[1] 陈朝晖，董晓莉.离子色谱法测定食盐中的碘含量[J].现代科学仪器，2004（5）：65.

[2] 陈昭平，罗来涛.酸处理对海泡石表面及其结构性质的影响[J].南昌大学学报（自然科学版），2000，24（1）：68-72.

[3] 陈兆能，邱泽麟，余经洪.试验分析与设计[M].上海：上海交通大学出版社，1991.

[4] 黄宪.新编有机合成化学[M].北京：化工出版社，2003.

[5] 包丙男.近年来发展的非离子型水溶性有机碘造影剂[J].国外医药—合成药、生化药、制剂分册，1986，7（5）：275-277.

[6] 吴恩惠.介绍经肾排泄水溶性碘造影剂[J].中华放射性杂志，1992，26（2）：131-132.