急性缺血性卒中病人颈动脉斑块特征与危险因素及与中性粒/淋巴细胞比值相关性分析

于永涛，丁新苑，云宗金

颈动脉粥样硬化是缺血性卒中的主要和潜在的可预防病因之一，早期发现及评估颈动脉粥样斑块性质对缺血性卒中的有效预防及干预起到至关重要的作用[1]。高血压、高血糖、高血脂、吸烟、饮酒等作为脑血管病的危险因素，临床筛查发现这些病人常伴有颈动脉斑块形成，但斑块特征与这些危险因素的关系尚不完全明确。另外，从动脉粥样硬化开始到斑块的进展和随后的破裂，炎症在各个阶段都起着重要作用[2]。C反应蛋白、白细胞介素(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)，能够在一定程度上预测颈动脉粥样硬化的形成[3-4]。然而，这些炎症指标临床上通常很难获得。中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)作为一种近年来被发现的新型炎症标志物之一，具有廉价和检测等优点，目前已被广泛用于心脑血管疾病诊断、预后评估等研究中[5]。随之发现，较高的NLR与缺血性卒中病人较大的梗死体积和较重的卒中严重程度有关，同时与静脉溶栓及机械动脉取栓术后的转归以及卒中风险相关[6-7]。有学者[8]发现NLR与颈动脉内膜-中膜厚度、症状性颈动脉狭窄程度密切相关。然而，目前关于NLR在颈动脉斑块性质的研究少见，因此，本研究采用回顾性病例对照研究方法，分析急性缺血性卒中病人颈动脉斑块特征与危险因素相关性。现作报道。

1 对象与方法

1.1 一般资料 回归性分析2018年10月至2019年10月在我科住院的急性缺血性卒中病人205例临床资料，根据颈部血管超声结果分为斑块组(硬斑块组、软斑块组、混合斑块组)和非斑块组。纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》制定的诊断标准，并经CT和/或MRI证实。排除标准：(1)近期患有慢性感染性疾病或活动性风湿性疾病；(2)存在严重肝肾功能不全、肿瘤或血液系统疾病；(3)正在服用免疫抑制剂；(4)临床资料不全。所有病人在入院当日完成一般临床资料收集，包括性别、年龄、血管危险因素(吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、高血脂、既往卒中史、缺血性心脏病)。

1.2 实验室检查 入院次日清晨空腹抽取肘中静脉血进行实验室检查，检查指标包括血常规、空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇。

1.3 颈动脉血管超声检查 采用美国GE LoGIQ-7型多普勒超声诊断仪，探头频率8～12 MHz。病人取仰卧位，充分暴露颈部。探头放于颈根处先作横向扫查，显示颈总动脉近心端、中部以及远端横切面，跨过颈动脉分叉处膨大管腔；分别显示颈内动脉和颈外动脉横断面；然后探头从颈前侧或颈后侧方向，从颈根部以颈总动脉长轴作纵向扫查，越过颈动脉分叉处分别显示颈内动脉和颈外动脉长轴。扫查尽可能检查至颈部最高点，观察血管内膜变化、层次结构及周围组织的关系，注意管腔有无斑块以及斑块形态，有无狭窄或闭塞以及管腔狭窄程度。根据斑块形态和回声特点分为：(1)软斑块(不稳定斑块)，斑块内表现为中低回声，斑块外形存在隆起性改；(2)硬斑块(稳定斑块)，斑块内部表现为不规则强回声，边界清晰；(3)混合斑块(不稳定斑块)，表面存在明显缺损，内部存在不均匀性回声，也可表现为均匀低回声。

1.4 统计学方法 采用两独立样本t检验、Mann-Whitney U检验和χ2检验。

2 结果

2.1 2组病人一般资料和实验室结果比较 斑块组吸烟病人构成比、内膜厚度以及总胆固醇、低密度脂蛋白、血糖、白细胞、中性粒、NLR均显著高于非斑块组(P<0.05～P<0.01)(见表1)。

表1 非斑块组与斑块组一般资料和基线资料比较

分组三酰甘油/(mmol/L)高密度脂蛋白/(mmol/L)低密度脂蛋白/(mmol/L) 血糖/(mmol/L)白细胞计数/(×109/L)中性粒细胞/(×109/L)淋巴细胞/(×109/L)内膜厚度/mmNLR非斑块组1.51±1.071.12±0.242.07±0.905.22±1.605.99±1.483.68±1.111.71±0.710.69±0.132.17±0.83斑块组1.55±0.771.13±0.242.34±0.905.89±2.166.74±1.534.36±1.571.83±0.641.32±0.163.39±2.52t0.260.502.132.373.463.341.1813.214.15P>0.05>0.05<0.05<0.05<0.01<0.01>0.05<0.01<0.01

2.2 颈动脉粥样斑块相关因素多变量回归分析 回归分析显示，内膜厚度、血糖、白细胞、中性粒细胞、NLR是颈动脉斑块形成的独立危险因素(P<0.05～P<0.01)(见表2)。

2.3 颈动脉粥样斑块性质单因素分析 单因素分析显示，硬斑块组、混合斑组和软斑组在性别、低密度脂蛋白、白细胞、中性粒、内膜厚度、NLR差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)(见表3)。

表2 斑块相关因素多变量logistic回归分析

3 讨论

缺血性脑卒中的发生是以脑动脉粥样硬化为病理基础。高脂血症、血糖、吸烟、年龄等为常见的动脉粥样硬化因素。本研究发现，斑块组与非斑块组吸烟病人构成比、内膜厚度以及总胆固醇、低密度脂蛋白、血糖均存在显著差异。慢性炎症也是动脉粥样硬化发生发展的主要原因[9]。其中NLR是近年来发现的新兴炎症指标。作为一种组合型炎症标志物，整合了两种白细胞亚型的信息，较其他独立的炎症指标具有更高的临床意义，同时相比其他炎症指标更易获取，目前已被广泛应用于肿瘤、心脑血管疾病转归和预后评估方面[10]。MASSIOT等[11]对270例颈动脉内膜切除术治疗颈内动脉狭窄病人的临床资料回顾性分析,研究显示术前高NLR与症状性颈内动脉狭窄显著相关。在症状性颈动脉狭窄时，NLR显著升高，可作为颈动脉斑块引起中度狭窄的卒中风险预测指标[12]。

表3 硬斑块组、混合斑组和软斑组人口统计学和基线资料比较

分组总胆固醇/(mmol/L)三酰甘油/(mmol/L)高密度脂蛋白/(mmol/L)低密度脂蛋白/(mmol/L)血糖/(mmol/L)白细胞/(×109)中性粒细胞/(×109)淋巴细胞/(×109/L)内膜厚度/mmNLR硬斑块组4.09±1.211.54±0.851.11±0.252.03±0.776.29±3.056.22±1.173.66±1.082.02±0.581.44±0.252.58±2.04混合斑组4.27±1.061.45±0.771.16±0.252.38±0.895.52±1.556.78±1.654.54±1.611.67±0.521.34±0.033.50±2.48软斑组4.54±1.111.71±0.671.11±0.242.63±0.976.01±1.727.27±1.544.84±1.731.84±0.811.26±0.184.11±2.86F1.461.130.654.301.464.506.273.454.233.54P>0.05>0.05>0.05<0.05>0.05<0.05<0.01<0.05<0.05<0.05MS组内1.2140.5770.0640.7733.3752.3952.2890.5070.0781.258

本研究显示斑块组NLR显著高于非斑块组，多变量回归分析显示NLR是颈动脉斑块形成的独立危险因素，相关的机制可能是基于斑块内中性粒细胞的激活[13]，因此，中性粒细胞活化在稳定动脉粥样硬化斑块中起着关键作用，而应激诱导的淋巴细胞向淋巴器官的重新分布以及淋巴细胞凋亡都会导致淋巴细胞减少，从而反过来促进斑块的形成[14]。另一个可能的机制，可能与自主神经系统的功能障碍有关。中性粒细胞具有肾上腺素能受体，中性粒细胞的数量和功能受到交感神经末梢的刺激[15]。淋巴细胞具有胆碱能受体，其数量和功能受副交感神经末梢的刺激，NLR反映了交感神经末梢和副交感神经末梢活性的平衡，因此，自主神经系统的不平衡可能参与动脉粥样硬化的发展和进展[16]。交感神经张力增加与耗氧量增加和促炎细胞因子(如白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-A)的产生呈正相关。这些细胞因子在通过阻断一氧化氮合成和增强内皮素-1释放来调节血管张力的同时，也通过刺激平滑肌和间质细胞增殖促进增殖性血管病变的发展，加速动脉粥样硬化[17]。

本研究还发现，对颈动脉斑块性质进行单因素分析，NLR在硬斑块组、混合斑组和软斑组差异有统计学意义，表明NLR与斑块性质有关。斑块由脂核及覆盖其上的纤维帽组成，斑块稳定性取决于脂质核心大小、纤维帽厚度以及斑块表面的光滑性[18]。一般，硬斑由于发生纤维化和钙化，因此比较稳定而不易脱落，而软斑及混合斑，在形态学上表现为较大的脂质核心和较薄的纤维帽，受到血流冲击后就越容易破裂出血或脱落，从而导致缺血性卒中。董智强等[19]对400例住院病人进行回顾性病例对照研究发现，缺血性卒中组颈动脉粥样硬化斑块检出率显著高于对照组，检出斑块多为不稳定斑块动脉斑块，提示颈动脉粥样硬化不稳定斑块是导致缺血性卒中。因此，早期识别颈动脉斑块性质对缺血性卒中的二级预防意义重大。中性粒细胞在动脉粥样硬化中起关键作用，并参与斑块破裂及斑块重塑过程，斑块内中性粒细胞数量与易破裂动脉粥样硬化病变的组织病理学特征相关[20]。因此较高NLR一般提示斑块的不稳定性，检测动脉粥样硬化斑块中的早期中性粒细胞浸润可以预测斑块破裂的风险。这也ROTZIUS等[21]研究结果一致。中性粒细胞计数升高可能是评估斑块症状性质的一个重要指标。因此，在无症状的颈动脉中动脉狭窄病人中，中性粒细胞计数增加的病人应在卒中方面进行更密切的监测。

综上所述，吸烟、高脂血症、高血糖与颈动脉斑块及性质有关，同时作为新兴的炎症指标中性粒/淋巴细胞比值与颈动脉粥样硬斑斑块形成及斑块性质相关，较高的NLR在评估颈动脉粥样斑块中具有一定的临床价值。