病毒的“自我修养”

病毒虽然可恶，不过站在它的角度来看，其生存环境也非常凶险，稍不留神，很容易被宿主免疫系统攻击，甚至被“团灭”。因此，它们的主要生存之道就是变异，善变也是病毒最难对付的地方。病毒变异主要有两种方式：一种是遗传重组，即不同病毒发生“联姻”形成新病毒;另一种是基因突变，实现自我升级。这两种变异的目的都是为了不断完善自我，以求得病毒家族的“延续”。

基因重组产生新病毒

病毒的种类繁多，不同种属的病毒基因组之间千差万别。同属一个种的不同亚型病毒之间即使有90%的相似性，在遗传上也可能存在很多显著差異，而这些遗传上的差异往往决定了病毒的特性。当不同亚型的病毒偶尔感染同一宿主时，这些遗传上比较相近的病毒之间就会发生基因重组或重排。也就是说，两个或两个以上的来自不同亚型病毒的特有序列有可能整合到同一个病毒身上，从而形成一种“杂交”病毒，并突然具有了一些新的特殊能力。

基因重组是基因复制过程的一种自然现象。不同亚型的病毒感染同一宿主细胞，都需要借助宿主的核酸复制系统和蛋白合成系统来合成新的病毒颗粒。在合成病毒颗粒里，不同亚型病毒的基因片段有可能混在一起重组新的病毒。大多数时候，这种错配对于病毒而言并非好事，甚至可能是致命的。但是有时候则可能产生具有某种特殊能力的新病毒，比如具有跨越物种界限的能力，即原来只能感染某一种动物，基因重组后变得可感染另一种动物，甚至是人类。当然，病毒间的基因重组还可以产生如基因突变一样的效果，如增强毒力和传染性，增加可感染的细胞类型，逃避宿主免疫系统攻击，增强抗病毒耐药性等等，甚至帮助病毒逆转基因突变所带来的不利影响。

病毒重组过程

在自然界中，几乎每种病毒在进化过程中都会经历不同程度的遗传重组。艾滋病迄今已造成全球3200多万人死亡，而引发艾滋病的人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种逆转录病毒，其进化主要依赖基因重组，其基因重组率甚至高于基因突变率。已有确切证据表明，感染人类的HIV病毒是由原本只感染非灵长类动物的猿猴免疫缺陷病毒经过重组和突变进化而来的，最早的重组可能是由非洲绿猴和乌白眉猴的猿猴免疫缺陷病毒之间发生的。2009年，在美国首先爆发的甲型流感病毒（H1N1pdm09）曾在全球感染约6000多万人，死亡约18500人。遗传分析显示，H1N1pdm09流感病毒是由一种流行于北美的猪流感病毒和一种流行于欧亚地区的猪流感病毒重组而来的，其中前者贡献了6个基因片段，来自后者的为2个基因片段，而且至少有4个基因片段是由来自人类、禽类和猪流感病毒发生了多次基因重组后形成的。

突变促进病毒升级

基因突变是物种进化的基本途径，病毒基因突变也不例外。基因突变一般指DNA或RNA在复制过程中单个碱基或少数碱基发生改变。对生物体或病毒来说，基因突变在大多数情况下也是不利的，甚至是致命的，只有在极少数情况下才是有利的。

不同病毒的基因突变发生率不尽相同。一般RNA病毒的突变率要远高于DNA病毒，比如DNA病毒的一个碱基每代平均突变率为一亿分之一到百万分之一，而RNA病毒的突变率为百万分之一到万分之一，其中逆转录病毒最高，如人类免疫缺陷病毒（HIV）的平均突变率约为三万分之一。相对而言，人类细胞DNA的平均突变率与DNA病毒最低突变率相当。

如果病毒没有给宿主造成很大伤害，那么宿主免疫系统也不会给病毒太多压力。这时候，不同世代病毒的基因组变异通常不会太大，病毒与宿主也会相安无事。比如，蝙蝠与病毒的关系就比较“和谐”，蝙蝠是自然界的超级病毒库，可感染上百种病毒，比如冠状病毒、埃博拉病毒、狂犬病病毒等人类致命病毒，但是蝙蝠却安然无恙。如果宿主细胞免疫系统比较厉害，或者得到一些抗病毒药物或疫苗的协助，那么病毒将面临较大的生存压力，此时拥有一些特殊基因突变的病毒就可能在类似压力中展现出竞争优势，比如表现出对药物和疫苗的抵抗力、逃避宿主免疫系统攻击、增强对宿主细胞的感染能力、适应新的组织器官甚至新的宿主等新技能，从而求得在新的环境或新的压力下存活下去的机会。

在HIV病毒、流感病毒、乙肝病毒和丙肝病毒等很多病毒中都会观察到频繁的基因突变现象，这些基因突变也为疫苗研发带来极大挑战。有时候一个病毒碱基的点突变就可能击败人类花数年时间研发出来的疫苗。流感疫苗通常是用鸡胚生产的，大概流程是将致病的流感病毒接种到无菌培养的鸡胚中，然后收集在鸡胚中大量增殖的流感病毒进行灭活处理，制备出灭活或减毒疫苗。一般流感疫苗的保护率都低于50%～70%，而针对H3N2毒株的流感疫苗保护率仅为33%。美国斯克里普斯研究所的研究人员仔细分析了在鸡胚中传代的H3N2毒株的基因组序列，发现该毒株血凝素糖蛋白上的第194位氨基酸由亮氨酸变成了脯氨酸。正是因为这个突变，H3N2毒株得以适应在鸡胚中快速生长，最终导致利用这一毒株生产的流感疫苗保护率非常低。

当然，病毒突变也不全对病毒自身有利。美国密苏里大学医学院和日本国家健康与医学研究中心等机构的研究人员就发现一个艾滋病患者身上的HIV病毒存在一个点突变，结果竟然降低了病毒对抗HIV药物的耐药性。

这就提醒科学家，应及时监测致命病毒的基因突变，因为通过研究这些突变，我们既可准确查明药物失效、免疫失败和疫情爆发的原因，也有助于找到对抗病毒的有效方法。

冠状病毒变异有待查明

作为最近十几年频繁出现的冠状病毒，其病毒家族的进化自然也离不开基因重组和突变，其中尤其以2003年的急性重症非典型肺炎（SARS）冠状病毒、2012年的中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒和2019年12月出现的新冠病毒（COVID-19）变异最引人注目。

查明病毒的源头，对于控制疫情和防止新疫情爆发都至关重要。从冠状病毒的变异入手，则是查明病毒源头的有效手段。自2002年11月流行开始，经过十多年的努力，科学家终于理清SARS冠状病毒的最终自然宿主是蝙蝠，最早确认的果子狸则是中间宿主。2017年，中国科学院武汉病毒研究所石正丽带领团队，在云南省昆明市附近一个山洞里的蝙蝠身上找到了SARS病毒所有基因元件。因此，科学家推测，人类SARS冠状病毒可能是由这个洞里或其他地方的蝙蝠SARS冠状病毒与果子狸SARS相关冠状病毒经过一系列基因重组后形成的。

MERS冠状病毒的自然宿主也是蝙蝠，其中间宿主则是骆驼，科学家推测MERS冠状病毒更容易发生基因重组。科学家已观察到，MERS冠状病毒的刺突蛋白基因和另一个基因与其他基因组位置来源不一致，推测一些MERS相关冠状病毒在蝙蝠间、骆驼间或蝙蝠与骆驼间已发生了多次基因重组，最终形成可感染人类的MERS冠状病毒。

作为第7个可感染人类的冠状病毒，新型冠状病毒（COVID-19）比它们的“前辈”更具传染性。2020年2月3日，中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队和复旦大学张永振团队同时在《自然》杂志在线发表研究论文，证实蝙蝠可能也是新冠病毒的自然宿主。同时，华南农业大学、美国贝勒医学院和香港大学等国内外多个研究团队分别发现穿山甲冠状病毒基因组与新冠病毒的相似性达到90%以上，认为穿山甲可能是新冠病毒的中间宿主之一。初步研究结果表明，新冠病毒可能是由蝙蝠冠状病毒与穿山甲冠状病毒重组而产生的，但是这一结论还需要更多、更直接的证据。

不过值得庆幸的是，目前科学家没有在新冠病毒上观察到明显的变异。如果赶在新冠病毒大规模变异之前将疫情控制住，那我们就能很快战胜病毒，反之则有可能造成疫情的大流行。