番茄红素生物学功能研究进展

朱原，张永英，朱海波，岳利敏，宋紫玥，吴瑞华，刘冠慧

（河北工程大学生命科学与食品工程学院，河北邯郸056038）

番茄红素（lycopene）主要存在于红色果蔬中。番茄红素在成熟番茄中的含量为0.03 mg/g～0.14 mg/g，素有“藏在番茄里的黄金”之美称，并且番茄红素含量与番茄的成熟度呈正相关[1]。番茄红素是目前自然界中抗氧化能力极强的类胡萝卜素，其抗氧化活性是维生素E的100倍，是β-胡萝卜素的2倍多[2]。通过人们对番茄红素生物学功能的持续研究，表明番茄红素的生物活性强于其他类胡萝卜素，如抗氧化[3]、降血脂[4]、抗癌[5]、提高机体免疫力[6]等重要生物学功能。

1 番茄红素的理化特性

番茄红素分子式为C40H56，相对分子质量536.88，熔点176℃，分子中含有11个共轭键和2个非共轭的碳-碳双键，如图1所示[7]。

图1 番茄红素的化学结构Fig.1 Chemical structure of lycopene

番茄红素化学结构中的羰基，决定了其不溶于水，难溶于强极性溶剂（甲醇、乙醇），易溶于氯仿和苯，可溶于脂类和非极性溶剂，是脂溶性色素[8]。番茄红素的溶解度随温度升高而增大，且纯度越高，越不易溶解。研究发现，番茄经过烹饪后，能提高番茄及番茄制品中番茄红素的利用率，所含的番茄红素能较好地被人体吸收，主要原因在于番茄红素易发生异构化，由反式异构变为顺式异构[9]。此外，番茄红素的稳定性较差，易被氧化降解并发生顺反异构反应，对光、氧、酸、热、氧化剂以及Fe3+、Cu2+等金属离子敏感，日光照射12 h，番茄红素基本损失殆尽[10]。加工和储存不当会改变番茄红素含量或完全降解番茄红素，使消费者食用后的效果减弱。为了防止番茄红素氧化和异构化，实验室保存时会加入抗氧化剂和惰性气体，并将其置于棕色试剂瓶中保存于阴凉处；商业化加工时通常使用微胶囊化技术、脂质体技术、纳米分散体技术、包埋技术和乳化技术等，可有效改善番茄红素稳定性差、脂溶性导致其生物利用度低的问题[11]。

2 番茄红素的生物学功能

2.1 抗氧化功能

番茄红素是目前自然界中发现抗氧化能力极强的类胡萝卜素，它的多不饱和双键结构能使其快速淬灭单线态氧和过氧化自由基，一个番茄红素分子可清除数千个单线态氧，进而有效抑制机体有害氧化反应的发生[2]。番茄红素可通过调节超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、过氧化氢酶（catalase，CAT）3 种抗氧化酶的活性来清除体内产生过量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），也可通过加成反应有效地清除羟基自由基[12]。研究证实，增加番茄红素的摄入量可有效抑制脂质、DNA和蛋白质的氧化作用，提高肝脏和血浆抗氧化酶的活性，使血清中丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量明显减少[13-14]。范远景等[15]研究发现，连续4 d（2次/d）灌胃30 mg/kg番茄红素，雌鼠血清中SOD、GSH-Px和CAT的活性显著升高，MDA含量降低，表明番茄红素在体内抗氧化作用与内源性抗氧化酶体系的活性激活有关。刘重斌等[16]研究发现，番茄红素可通过提高帕金森小鼠血清中SOD、GSH-Px和CAT酶活力，进而对神经元产生保护作用，缓解老年痴呆症状。Zhao等[17]研究发现，在大脑局部缺血/再灌注的小鼠试验中，连续2周饲喂6 mg/kg番茄红素，MDA含量显著降低，进而减轻大脑局部缺血导致的氧化损伤。Prakash等[18]研究表明，在秋水仙碱引起小鼠线粒体氧化损伤模型中，添加番茄红素能显著上调烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶和细胞色素氧化酶的活性，从而改善线粒体功能。此外，番茄红素可以通过提高机体总抗氧化能力和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）活性，下调血浆中炎症因子的表达缓解脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的氧化应激[19]。

在生产养殖中，番茄红素常作为饲料添加剂来发挥其着色和抗氧化功能。日粮中添加400 mg/kg番茄红素能显著增加Ross 308肉鸡血清中GSH-Px和SOD水平，降低MDA含量，进而能缓解循环热应激所致的氧化应激现象[20]。番茄红素作为一种着色剂，还可增加蛋黄的颜色及营养价值。日粮中添加200 mg/kg的番茄红素饲喂蛋鸡21 d，可以改善蛋黄的颜色，由于番茄红素Z异构体具有较高的生物利用度，会被蛋鸡有效吸收并转移到蛋黄中，从而增加蛋黄中的番茄红素浓度，改善蛋黄颜色[21]。番茄红素作为饲料添加剂也可用于改善肉品质。通过增加羔羊肉的红度以及维生素A、维生素E含量，延缓储藏期间肉蛋白和脂类氧化过程[22]。基础日粮中添加200 mg/kg番茄红素，可有效改善熟化期羊肉的嫩度[23]。3月龄湖羊公羔饲粮中添加200 mg/kg番茄红素，连续饲喂110 d后，可提高血清中SOD、CAT和GSH-Px的活性，进而提高动物生长性能[24]。连续14 d饲喂含5%番茄皮渣（含番茄红素708 mg/kg）的日粮，可增加42日龄肉鸡血清中GSH-Px和SOD含量，降低MDA含量，增强肉鸡的抗氧化能力[25]。

番茄红素的强抗氧化性在提高动物生长性能、增加蛋黄营养和改善肉品质方面的显著效果已成为不争的事实。番茄红素发挥抗氧化作用主要依赖于核转录因子E2相关因子（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）-抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）途径。番茄红素可以上调抗氧化剂亲电性化学反应元件（electrophile response element，EPRE）、ARE和Nrf2表达，从而刺激Ⅱ相解毒抗氧化酶的产生，保护细胞免受活性氧和其他亲电性分子的损伤[26]。据Dai等[27]报道，在黏菌素诱导小鼠肾毒性模型中，饲粮中添加番茄红素可下调核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）mRNA的表达，上调Nrf2和血红素加氧酶-1（hemeoxygenase1，HO-1）mRNA的表达。番茄红素能够诱导Nrf2基因转录，并抑制NF-κB和caspase-3mRNA的表达，进而发挥清除氧自由基作用[28]。此外，番茄红素可通过激活Nrf2/NF-κB信号通路缓解氧化应激诱导的神经炎症和认知损伤[29]。在BV2小神经胶质细胞中，番茄红素可通过激活Nrf2信号通路降低LPS诱导的神经炎症和氧化应激反应[30]。Sahin等[20]发现，日粮中添加400 mg/kg番茄红素可通过抑制肌肉中Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）mRNA 表达，增加 Nrf2 mRNA表达，进而增强肉鸡胸肌中抗氧化酶GSH-Px、SOD的活性。因此番茄红素可通过Nrf2发挥其抗氧化功能，能够保护机体免受氧化损伤，进而提高动物的生长性能。

2.2 降脂功能

番茄红素属于脂溶性物质，通过降血脂调节脂质代谢。番茄红素主要存在于细胞膜和脂蛋白中，并且多集中于低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和极低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）[31]。Jiang等[32]研究发现，血浆中番茄红素水平与颈动脉和主动脉血管壁的厚度及损伤具有负相关性，可有效预防动脉粥样硬化的形成。LDL氧化是动脉粥样硬化发展过程中的关键因子，番茄红素具有极强的抗氧化能力，因此番茄红素降血脂作用与番茄红素能抑制DNA和脂蛋白氧化，以及阻止LDL胆固醇氧化产物的形成有关。

番茄红素对动脉粥样硬化的血脂和脂蛋白代谢紊乱具有调节作用。覃伟等[33]研究中选用50 mg/kg番茄红素连续40 d灌胃高脂饮食致动脉粥样硬化的家兔模型，可显著抑制家兔主动脉和心脏低密度脂蛋白受体mRNA的表达，降低血清中甘油三酯（triglyceride，TG）水平，有效减轻动脉粥样病变。唐湘宇等[34]研究发现，在高脂饲料中添加番茄红素，每兔每天每公斤体重给予6%番茄红素粉剂，可以减缓兔主动脉脂质过氧化造成的损伤，同时降低TG水平，保护兔的血管内皮功能，减轻高脂兔动脉粥样硬化的病变发生，具有良好的抗动脉粥样硬化作用。番茄红素在调节脂质代谢紊乱具有显著效果，肥胖大鼠连续12周灌服10 mg/kg番茄红素，肝脏组织中的血清总胆固醇（serum total cholesterol，TC）、TG 和 LDL以及动脉粥样硬化参数显著降低[35]。在铜诱导的肉鸡氧化模型中，番茄红素的添加可显著降低血浆中TC和LDL含量，显著延缓LDL氧化速率，推测番茄红素可能通过渗入LDL发挥抗氧化作用[36]。在反式脂肪酸染毒小鼠肾脏损伤模型中，灌胃20 mg/kg番茄红素可显著降低小鼠血清中TG、TC、LDL含量，增加HDL含量[37]。由此可知，番茄红素降低肝组织脂代谢紊乱的机制是通过增加高密度脂蛋白胆固醇的表达，减少TC、TG、LDL在肝组织中的蓄积，进而调节肝组织脂代谢紊乱。此外，Zeng等[38]发现，在高脂饮食饲喂小鼠模型中，添加番茄红素可降低肝脏中TG、TC、LDL含量，提高HDL含量，其机制是番茄红素阻止了胰岛素抗性以及通过抑制信号传导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的活性，缓解了脂质代谢紊乱。番茄红素通过提高肝脏中过氧化物酶体增殖物激活受体α、γ的表达来调控脂肪的代谢，通过抑制胆固醇合成的限速酶（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶）并促进LDL降解，降低胆固醇含量[39]。

2.3 抗癌作用

机体内过量ROS可与细胞内脂类、蛋白质和核酸发生随机反应，引起DNA氧化应激和损伤，导致激活癌基因或失活抑癌基因的突变，造成慢性疾病和癌症的发生[40]。研究证实，饮食中添加番茄红素可以降低癌症风险，抑制肿瘤的生长。抗氧化剂是对抗氧化破坏作用的第一道防线，它能将氧化剂转化为活性较低的物质，抗氧化剂的摄入可以中和内源性或外源性ROS，减少DNA损伤和癌症风险[41]。

番茄红素的抗癌作用主要有两种：氧化机制和非氧化机制。在氧化机制中，番茄红素作为常见类胡萝卜素中最有效的抗氧化剂，可以抑制单线态氧（1O2），清除二氧化氮自由基（NO2·）、硫基自由基（RS·）和磺酰自由基（RSO2·）[42]。单线态氧淬灭过程中，能量从1O2转移到番茄红素分子，转化为能量丰富的三重态[43]。捕获其他ROS、NO2·或过氧亚硝酸盐，导致番茄红素分子氧化分解。因此，番茄红素可以在体内保护机体免受脂质、蛋白质和DNA的氧化[44]。在非氧化机制中，番茄红素通过抑制致癌物质对调节蛋白的磷酸化作用，如p53和Rb抗癌基因，并在细胞周期的静止细胞期到DNA合成前期停止细胞分裂[45]。Bandeira等[46]提出番茄红素诱导的肝脏代谢酶对细胞色素P4502E1的调节，是保护大鼠肝脏中致癌物诱导的肿瘤前病变的潜在机制。番茄红素可有效降低胰岛素生长因子诱导的细胞增殖现象，而胰岛素生长因子是各种癌细胞系中有效的有丝分裂原[47]。

Rowles等[48]发现番茄及其制品的消费或番茄红素的循环水平与癌症风险呈负相关，特别是乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌。番茄红素比α-胡萝卜素和β-胡萝卜素更有效抑制多种人类癌症细胞系的细胞生长。相比胡萝卜素，番茄红素可更有效地使乳腺癌细胞增殖，增加细胞凋亡的作用。但只有番茄红素可以破坏细胞骨架的形成，选择性抑制细胞，从而抑制细胞周期的进展，最终抑制细胞增殖[49]。Langner等[50]研究发现，富含番茄红素的番茄汁（17 mg/L）对大鼠结肠癌模型具有抑制作用，可降低雄性大鼠膀胱移行细胞癌的数量；饮用水中添加番茄红素（50 mg/L）对雄性小鼠肺癌的发生也具有抑制作用。番茄红素对口腔和其他黏膜的癌前病变白斑有治疗作用，在一项双盲安慰剂对照研究中，58名口腔白斑患者每天口服4、8 mg番茄红素或服用安慰剂胶囊3个月，结果表明，两种剂量的番茄红素均比安慰剂更有效地减轻白斑症状，并且每天服用8 mg的番茄红素比4 mg的治疗效果更好[51]。番茄红素在治疗前列腺癌中发挥潜在作用[52]，增加番茄制品和其他含番茄红素的食物的摄入量会减少前列腺癌的发生。越来越多的证据表明，每天食用一份番茄或番茄制品有助于防止DNA损伤，由于DNA损伤参与了前列腺癌的发病过程，经常食用番茄及其制品会预防前列腺癌[53]。因此，番茄红素的抗癌作用一方面与其具有较强的自由基淬灭机制有关，另一方面可以刺激淋巴细胞释放癌细胞抑制因子，若在人类中广泛应用还需要大规模动物试验进行验证。

2.4 提高机体免疫力

单线态氧和氧自由基是侵害机体免疫系统的罪魁祸首。番茄红素具有非常强的清除自由基和淬灭单线态氧的能力，因此，可用于提高机体免疫功能。番茄红素提高机体免疫力主要通过两种途径，一条途径是番茄红素促进T、B淋巴细胞增殖，增强自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）活性，进而提高机体免疫反应。番茄红素可以保护吞噬细胞免受自身的氧化损伤，促进T、B淋巴细胞增殖，对非特异性细胞免疫有明显的促进作用[54]。番茄红素还可促进T淋巴细胞转化和增强NK细胞杀伤功能，其机制都是通过保护细胞的DNA，避免增殖过程中DNA复制受到损伤同时促进细胞间通信，加强细胞间相互作用[55]。另一途径是番茄红素通过促进白细胞介素（interleukin，IL）分泌，抑制肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性因子，阻止其对NF-κB信号通路的激活。白细胞介素IL-2、IL-4、IL-10均为免疫因子，通过下调炎症介质因子促进机体免疫反应。

杜宏举等[56]研究表明，番茄红素可刺激特异性T细胞大量增殖，增强小鼠细胞免疫和体液免疫功能。同样，陈垚等[57]研究发现，小鼠连续30d口服0.25g/kg·bw剂量的番茄红素后，迟发型变态反应能力、巨噬细胞吞噬鸡红细胞的能力、NK细胞活性均出现显著增加。贺亮等[58]报道，番茄红素可通过提高杀菌活性来增强肉鸡的免疫功能。Jiang等[13]发现来航蛋鸡连续120 d饲喂100 mg/kg番茄红素后机体免疫力显著增强。Izquierdo等[59]研究发现，孕妇连续14 d每日食用番茄汁 25 g（含番茄红素 7 mg，β-胡萝卜素 0.3 mg），其淋巴细胞和血浆中番茄红素浓度明显增加，淋巴细胞DNA损伤降低约50%。

Luo等[6]报道，在甲基-N-硝基亚硝基胍诱导产生胃癌模型小鼠中，灌服番茄红素后，血清中IL-2、IL-4、IL-10和TNF-α含量显著增加，IL-6含量显著降低，并且免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）和免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）含量呈剂量依赖性增加现象。番茄红素预处理小鼠巨噬细胞RAW264.7后，可降低LPS所诱导的炎症反应，降低IL-6、IL-1β和mRNA的表达，其机制是番茄红素通过抑制NF-κB和C-Jun氨基末端激酶信号通路发挥抗炎作用[60]。Sahin等[61]研究发现，饲喂200、400 mg/kg番茄红素可以缓解蛋鸡自发性卵巢癌的发生，其机制是通过提高抗氧化和抗炎活性，抑制NF-κB表达以及通过活化PIAS3蛋白抑制信号传导蛋白和信号传导及转录激活蛋白表达。Makon等[62]在LPS诱导人结直肠腺癌细胞（Caco-2）炎症反应中发现，饲粮中添加番茄红素通过调节环磷酸腺苷-环磷酸腺苷依赖的蛋白激酶A信号通路，上调了Caco-2中IL-1α和IL-8的表达并提高了基质金属蛋白酶9基因活性。因此番茄红素通过调节T、B淋巴细胞和白细胞介素的分泌，保护机体免受氧化损伤，提高机体免疫力。

3 展望

随着食品科技的快速发展，番茄红素的营养价值及功效被不断开发利用，如抗氧化、抗癌、降血脂、增强免疫力、保护皮肤等作用被广泛应用于保健食品，因此番茄红素制品的开发与使用，已经成为该领域研究工作者关注的热点。综合上述研究发现，番茄红素对动物机体有着诸多的益处，尽管在用量、使用方式和代谢机制上有待进一步研究探讨，但其作为保健食品原料将会是未来研究的主要方向。