双膦酸盐治疗血液透析患者骨质疏松的研究进展*

曾 亚，秦 舟，徐珽

（四川大学华西医院药剂科，四川 成都 610041）

骨质疏松症（OP）［1］是一种最常见的骨骼疾病，以骨量低、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征，其发病率随年龄的增加而增加。慢性肾脏病（CKD）［2］也是与增龄相关的疾病，对骨骼健康有很大的负面影响，ESROY［3］的研究发现，血液透析（HD）患者OP 患病率为13%～80%，其中桡骨、股骨、腰椎OP 患病 率 分 别 为50%～80% ，16%～48% ，13%～29% 。2017 年，BOVER 等［4］的报道显示，CKD3a-5d 期患者骨密度降低导致骨折的风险较一般人群高1.5～2.0倍。多种病理、生理功能可解释CKD 对骨骼健康严重的负面影响。2006 年起，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）工作组推荐用术语“慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD）”来描述CKD 相关的骨骼异常［5］。CKD 患者OP 患病率增加主要是由于CKD-MBD，最常见的因素为继发性甲状旁腺功能亢进，一般从CKD 3期开始，逐渐出现磷酸盐潴留、骨化三醇浓度降低、血清钙浓度降低、甲状旁腺激素（PTH）的释放增加，主要终点是改变骨代谢、骨矿化、骨量、骨线性生长、骨强度及血管和软组织钙化。

双膦酸盐类药物（BPs）是目前临床上应用最广泛的抗OP 药物，对多种终点事件有明显疗效，包括骨折，尤其是对椎体、非椎体和髋关节［6-7］。BPs 主要干预的是由继发性甲状旁腺功能亢进引起的高转运型骨疾病。晚期CKD 患者因低骨代谢紊乱（如骨软化症、尿毒症混合性骨营养不良和无动力骨）的可能性增加，甚至加剧甲状旁腺功能亢进，应慎用BPs。骨活检是使用前一个重要的考察因素。2017 年，KDIGO 指南［8］基于2009 年的指南［9］关于BPs 使用作出了更改，建议选择BPs 治疗前应根据生化指标改变的幅度和可逆性及CKD 的进展，考虑进行骨活检的范围由CKD 3 期扩大至CKD 3a-5d期。晚期CKD 患者中，只有骨密度低且骨吸收高者才可能接受双膦酸盐治疗，因为BPs 尚未用于预防骨密度正常或骨形成低患者的骨折。

BPs 以原型经过肾脏排泄，根据其药代动力学特性，易发生药物蓄积而增加不良反应，目前在HD 患者中使用数据非常有限。动物研究显示，BPs 对骨和血管钙化有积极影响，可有效减少骨痛，考虑大多数HD 患者有骨质疏松和随后的骨折风险，将BPs 用于HD 患者以减少CKD-MBD 及其并发症可能是值得的［10］。目前，已有BPs 用于HD 患者的研究，多是用于恶性高钙血症和恶性肿瘤。本综述中探讨了BPs 的化学结构与活性、作用机制、临床应用等，为BPs 在HD 患者中的应用提供参考。现报道如下。

1 化学结构与活性

BPs 是人工合成的焦磷酸盐类似物，第1 个用于人类治疗的BPs 是由美国的Proter& Gamble 公司于1987年上市的依替膦酸钠，效价较低。第1 代BPs 包括依替膦酸钠和氯膦酸钠，后陆续开发了含氮的BPs（如第2代阿仑膦酸钠、帕米磷酸钠，第3 代利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸）。

BPs 的构效关系尚不十分清楚，目前已知BPs 的基本结构都是磷酸-碳-磷酸（P—C—P）基团和2 个侧链（称为R1 和R2）。中心碳原子对化学和酶的破坏具有抵抗性，不同BPs 之间的2 条侧链决定了骨矿结合力和对破骨细胞酶活性生化影响［11］。目前，临床应用的BPs 的R1 一般为—OH，增强了BPs 与骨矿化基质结合的亲和力；R2 的侧链结构对BPs 抗骨吸收的性质起着决定性作用［12］。不同侧链基团药物效价差异大，帕米膦酸钠效价约为依替膦酸钠的100 倍，阿仑膦酸钠效价约为依替膦酸钠的1 000 倍，利塞膦酸钠效价约为依替膦酸钠的5 000 倍，唑来膦酸效价约为依替膦酸钠的20 000 倍［13］。

2 作用机制

BPs 是一种抗骨吸收药，与骨骼有很强的亲和力，主要作用于破骨细胞，并减少其数量和骨溶解作用。破骨细胞功能的降低是BPs 治疗OP 和高钙血症的基础［14］。BPs 吸附于骨表面上的羟磷灰石结合位点，尤其是在骨质吸收活跃的骨表面。当破骨细胞开始重吸收充满BPs的骨质时，期间释放的BPs 就会损害破骨细胞形成皱褶缘、黏附于骨表面和产生持续骨质吸收所必需的质子的能力［15］。BPs 也可通过减少破骨细胞前体细胞的发育和募集及促进破骨细胞凋亡来降低破骨细胞的活性［16］。

除了对破骨细胞的抑制作用外，BPs 还对成骨细胞具有有益作用，可刺激成骨细胞的增殖和分化，并可通过抑制成骨细胞产生的细胞因子阻止破骨细胞修复［17］。但该类药物抗OP 的有效性对抗凋亡效应的作用并不明显。

3 在HD 患者中的应用

3.1 药代动力学特性

BPs 的脂溶性差，分子量较大，口服吸收率很差（一般小于1%）［5］，主要在胃和空肠吸收，呈非线性依赖性，静脉给药可显著提高骨骼累积水平［18］。入血后，部分与血浆蛋白结合，未结合的药物在12～24 h 内被骨骼吸收，骨吸收的量与骨重建的速度成正比。动物实验证明，血浆蛋白浓度、药物浓度、体内的PTH 及血清钙浓度对药物血浆蛋白结合率有较大影响［19］。血浆蛋白浓度越低、药物浓度越高、在一定范围内血清PTH 和钙浓度越高，药物血浆蛋白结合率越高。P—C—P 的结构使BPs 水溶性较高，不易被水解，不易受酶的影响，不能在体内代谢；与羟基磷灰石的高亲和力可大量与骨骼结合，未结合的药物主要通过肾小球过滤和近端小管的主动分泌，被肾脏清除［20］。

评估肾功能可预测依赖肾清除的药物清除和潜在的累积。基于以上药代动力学特性，认为BPs 在肾功能不全患者通过肾脏的清除有限，易出现药物蓄积，因此多数BPs 都不建议用于重度CKD 患者。根据部分BPs药品说明书中的注意事项，均不建议重度肾功能不全患者使用BPs，详见表1。

表1 部分药品说明书注意事项

HD 患者较普通CKD 患者用药更复杂。除肾功能以外，还应考虑药物和透析因素［21］，包括每次透析药物清除率、药物分子量、药物血浆蛋白结合率、透析器膜材料、筛分系数、血流量和透析液流量等。

检查Renal Pharmacy Consultants LLC 创建的应用程序2013 dialysis of drugs 发现，在高通量透析情况下有高于30%的氯膦酸盐、伊班膦酸钠透析清除，普通透析清除数据未知；在普通透析情况下有高于30%的帕米磷酸钠透析清除，高通量透析模式下无可用的已发表的数据，但根据普通透析数据推测，透析清除有可能性，该指南暂无其他BPs 的有效数据。ALA-HOUHALA 等［22］评估了氯膦酸盐的透析清除率，10 例CKD 患者在接受了300 mg 氯膦酸盐静脉注射后立即开始4～5 h HD。在输注结束（透析前）和停药24 h 后（透析后）测定血清药物浓度，结果显示，在1 次HD 后，平均约有54%的药物被清除。BERGNER 等［23］评估了伊班膦酸钠的透析清除率，12 例规律HD 患者接受1 mg 伊班膦酸钠静脉注射，于每次透析后测量血浆药物浓度，3 次HD 后，平均约47%的药物被清除。BUTTAZZONI 等［24］在静脉注射99Tc 标记的帕米膦酸钠1 mg 后开始HD，2 h 后从透析体外循环的动脉端（透析前）和静脉端（透析后）提取血液样本，收集透析液并进行定量分析，测得静脉药物浓度为动脉药物浓度的72.7%，透析期间伊班膦酸钠平均清除率约为32%。以上研究中均未发生药品不良事件，也未发生血钙明显降低。

药物的分子量和蛋白结合率与药物清除有重要关系。根据各药品说明书，将常见BPs 的分子量与蛋白结合率进行归纳，详见表2。氯膦酸盐相对分子量为245 Da，血浆蛋白结合率为35% ，1 次HD 透析清除率为54%［25］；伊班膦酸钠相对分子量为359 Da，血浆蛋白结合率为89%，3 次HD 透析清除率为47%［23］。药物相对分子量、蛋白结合率越小，越有可能通过透析被清除。由此推测利塞膦酸钠和唑来膦酸的透析清除率可能更高。

表2 常见药物的相对分子量与蛋白结合率

其他相关的重要因素包括透析膜、透析流量、血流量和筛分系数等因素，前三者在每次透析都可能有不同。筛分系数是药物在超滤液中的浓度与血浆中药物浓度的比值，可预测药物是否可自由通过滤过膜。BERGNER 等［23］的研究显示，使用高渗血液透析［Kuf ＞8 mL/（h·mmHg）］时，伊班膦酸钠的清除率至少提高30%，推测采用高通量透析可最大限度地清除BPs。

目前，已上市的BPs 类药物中，对于轻中度CKD 患者，一般认为不需要调整剂量，尚无推荐用于严重CKD 患者的BPs。基于目前已知HD 患者剂量调整策略的数据有限，氯膦酸盐、帕米膦酸盐、伊班膦酸盐的药代动力学研究最深入，推荐剂量见表3。建议给药剂量随肌酐清除率（CCr）减少，因为随着肾脏清除减少，更多的药物累积和残留在血液循环中，增加了骨沉积的可能性。

HD 患者使用BPs 时，MILLER［27］建议仅根据有限的药代动力学和透析数据，将双膦酸盐剂量减少至药品说明书常用剂量的1/2，且治疗限制在2～3 年，考虑双膦酸盐的重新摄取可能导致该人群中BPs 的累积和残留。

表3 常见药物剂量调整推荐

3.2 动物实验

JOKIHAARA 等［28］研究了帕米膦酸盐对单侧肾切除术大鼠（对照组）和5/6 肾切除大鼠（CKD 模型，整个右肾及左肾的上、下2/3 被切除）的影响。肾切除后14 周，将两组大鼠分别再分为未经治疗组（给予0.9%氯化钠溶液，每周1 次）和治疗组（给予皮下注射帕米膦酸盐3 mg/kg，每周1 次）。与对照组大鼠相比，CKD 大鼠血浆尿素、血清磷和甲状旁腺激素水平显着增加，并不受帕米膦酸盐治疗的影响。在股骨中轴，CKD 降低了皮质骨矿物质密度和含量；在股骨远端，CKD 大鼠中发现了高周转率的CKD-MBD，但帕米膦酸抑制了这种骨转换并增加了骨矿物质含量。提示在CKD 模型中，帕米膦酸主要通过在皮质内层和小梁表面添加骨来增加股骨中轴和远端干骨后端的矿物质含量，但并未减少纤维性骨炎。

GENG 等［29］研究了伊班膦酸钠对2/3 肾切除术的大鼠（模拟CKD）和接受假手术的大鼠（对照组）的影响。将两组大鼠分别再分为未经治疗组（接受安慰剂治疗）和治疗组（给予皮下注射依班膦酸钠1.25 mg，每周1 次，共3 周）。与对照组相比，CKD 大鼠血清肌酐、甲状旁腺激素和骨钙素水平增加，血清钙、磷、碱性磷酸酶、尿肌酐无明显差异。给予依班膦酸钠的大鼠骨量更高，采用骨组织形态学方法分析股骨，提示伊班膦酸钠可防止CKD 大鼠的骨侵蚀深度和骨转换增加。

ALLEN 等［30］分别给予正常大鼠生理盐水或单剂量唑来膦酸（100 μg/kg），CKD 大鼠分别给予生理盐水或单剂量唑来膦酸（100 μg/kg）或3%葡萄糖酸钙（阳性对照，模拟钙作为磷酸盐结合剂给药），10 d 后进行第2次注射。治疗5 周后，进行安乐死并检查，发现与正常动物相比，CKD 动物的小梁骨重塑明显更高。唑来膦酸均显著抑制正常大鼠和CKD 大鼠重塑，且对唑来膦酸的重塑反应无差异。在CKD 动物模型中骨形成率水平较高时，BPs 可有效地将其降至与用同一药物治疗的肾功能正常动物相当的水平。

3.3 相关临床研究

BPs 的适应证包括继发性甲状旁腺功能亢进引起的高钙血症、急性维生素D 中毒、异常骨骼重塑、骨折、恶性肿瘤、骨质疏松症等。相关严重不良反应包括急性肾衰竭、下颌骨坏死、骨软化症等。HD 患者使用BPs 的数据主要是用于治疗恶性肿瘤和高钙血症。CKD-MBD的临床试验中，患者相对较少［31］（氯膦酸盐9 例，帕米膦酸钠13 例，伊班膦酸盐治疗16 例），且不是对照试验，对骨转换标志物的作用结果不一致。

一项安慰剂对照研究［32］表明，31 例透析患者初始PTH 水平为100～300 pg/mL，给予每周1 次40 mg 阿仑膦酸盐，治疗组的PTH 升高，股骨近端的骨矿物质密度稳定；安慰剂组降低。

9 项临床研究的事后分析［33］发现，在对绝经后骨质疏松妇女使用利塞膦酸盐5 mg 的总体不良事件和与肾功能有关的不良事件与安慰剂组发生率相似，与肾功能无关；任何不同程度的肾功能损害亚组中，两组患者肾功能均无差异；在所有不同肾功能亚组中，利塞膦酸盐治疗的患者能有效保存骨密度，并减少新椎体骨折的发生率。

TORREGROSA 等［34］对13 例间歇性HD 患者进行了为期1 年的前瞻性研究，研究对象患有PTH 升高（＞500 pg /mL）、血清钙（＞11 mg /dL）和骨量减少（T 评分＜-1 SD）。在整个试验过程中，所有患者每2 个月接受1 次帕米膦酸盐60 mg 静脉注射，并根据血清钙和磷酸盐浓度分别使用骨化三醇和磷结合剂。结果，PTH明显降低（P＜0.01），血清钙、磷酸盐的差异均无统计学意义；腰椎和股骨颈的骨密度（BMD）也增加了33%（P＜0.01），影像学检查未发现新的骨折。

MAHMOUD 等［35］报道了1 例每周3 次规律HD 的患者，通过常规措施和降钙素治疗严重持续性高钙血症无效后，静脉注射帕米膦酸盐60 mg，疗效显著，且无不良反应发生。

已有较多研究数据证明安全、有效的药物包括氯膦酸盐、帕米磷酸钠、伊班膦酸钠，但需进一步的临床研究来确定HD 患者的最佳双膦酸盐治疗剂量、频率和给药计划。HD 患者中使用BPs 治疗骨质疏松症前，需考虑的限制仍很多，目前尚无口服BPs 用于HD患者的证据。

4 展望

部分BPs 已被证明可通过HD 有效清除，具有降低骨代谢、增加骨密度、改变甲状旁腺功能亢进的骨组织学变化的特点，可用于治疗血液透析患者某种特定肾性骨病，但并无大样本和长期安慰剂对照研究结果。因此，是否可以用药、最佳用药指征、用药剂量、疗程及远期安全性问题等仍需深入研究。目前，BPs 治疗只用于个体化方案，可为HD 患者继发性甲状旁腺功能亢进性骨病的治疗提供新思路。晚期CKD 患者可能与骨转换率低相关，所以用药前应优先考虑晚期CKD 患者的骨活检，因为该类药物有增加骨软化症和混合性尿毒症骨营养不良等的可能性，并加重甲状旁腺功能亢进。治疗HD患者时应仔细考虑使用BPs 治疗，注意剂量调整和使用时间，并制订个性化治疗方案，还需要大量的临床研究证明现有BPs 在HD 患者中的安全性。