高通量透析联合维生素C、E对糖尿病肾病患者β2微球蛋白及微炎症状态的影响

汪正翔，董雄军，曹玉涵，邓 婴，李 娟

(1.芜湖市第二人民医院 肾内科，安徽 芜湖 241000；2.皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 肾内科，安徽 芜湖 241001)

近年来有很多学者分别研究过维生素C、维生素E对尿毒症透析患者微炎症状态改善的作用，而联合应用两种药物的研究较少，尿毒症透析患者中糖尿病患者逐年增多，其微炎症状态比一般透析患者更严重，故本研究针对糖尿病肾病导致的尿毒症透析患者进行研究，了解其在维生素C和E的联合作用下高敏C 反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、白介素6(interleukin 6,IL-6)及β2微球蛋白(β2microglobulin,β2-MG)水平，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 选择2016年1月～2018年12月在芜湖市第二人民医院血液净化中心接受血液透析治疗超过1年的糖尿病肾病患者90例，其中男51 例，女39例；年龄(45.5±10.3)岁。入选前2 周排除炎症事件，排除肿瘤、免疫性疾病、哮喘、肝功能不全以及甲亢患者，并且调整空腹血糖在5～7 mmol/L，餐后2 h血糖在9～11 mmol/L。研究期间严格控制血压血糖水平。将90例患者按照随机数字法分为3组，每组30 例，A组为低通量透析(low-flux dialysis,LFHD)对照组，B组为高通量透析(high-flux dialysis,HFHD)对照组，C组为研究组(HFHD联合口服维生素C和维生素E组)。本研究经医院伦理委员会审核批准通过，所有患者签署知情同意书。3组患者在性别、年龄、透析时间等方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1 。

表1 3组患者性别、年龄、透析时间比较

1.2 研究方案 A 组患者进行LFHD治疗，使用贝尔克514透析器,膜材料为聚醚砜膜，超滤系数26 mL/(h·mmHg)，膜面积为1.4 m2。B组患者进行HFHD治疗，C 组患者进行HFHD联合维生素C、维生素E治疗(维生素C每日两次，每次0.1 g，维生素E每日两次，每次0.1 g)，B、C组均使用费森尤斯FX80透析器，膜材料为聚砜膜，超滤系数59 mL/(h·mmHg)，膜面积为1.8 m2。3组均用贝朗710500R血液透析机，透析液流量500 mL /min，血管通路为动静脉内瘘，血流量200～300 mL/min，透析频率为每周3次，每次4 h，透析器及血路管均为一次性使用，研究时间均为6个月。

1.3 检测指标及方法 检测指标：hs-CRP、IL-6及β2-MG。检测方法：每组患者于入组研究时，在透析当日采血，研究满6个月时也于透析当日采血，均为空腹静脉血，冰冻保存送检。

2 结果

2.1 3组患者者治疗前后β2-MG水平比较 3组患者治疗前β2-MG水平差异无统计学意义(F=2.268，P=0.110)。A组患者治疗前后β2-MG水平差异无统计学意义(P>0.05)，而B组和C组患者治疗后β2-MG水平均较治疗前下降(P<0.05)。B组、C组患者β2-MG水平下降幅度均高于A组患者(P<0.05)，C组患者β2-MG水平下降幅度亦高于B组患者(P<0.05)。见表2。

2.2 3组患者治疗前后IL-6、hs-CRP水平比较 3组患者治疗前IL-6、hs-CRP水平差异均无统计学意义(F=1.947和1.221，P=0.149和0.300)。A组患者治疗前后IL-6水平差异无统计学意义(P>0.05)，而B组和C组患者治疗后IL-6水平均较治疗前下降(P<0.05)；A组、B组和C组患者治疗后hs-CRP水平均较治疗前下降(P<0.05)。B组和C组患者IL-6、hs-CRP水平下降幅度高于A组患者(P<0.05)，C组患者IL-6、hs-CRP水平下降幅度亦高于B组患者(P<0.05)。见表3。

表2 3组患者治疗前后β2-MG水平比较 mg/L

表3 3组患者治疗前后IL-6、hs-CRP水平比较

3 讨论

随着经济的发展，糖尿病患者越来越多，糖尿病的大部分并发症都很难控制，特别是合并肾衰竭后，治疗比较棘手，目前普遍采取的治疗方式是血液透析，而糖尿病肾病导致的尿毒症血透患者病死率也比普通透析患者更高，这与多种因素有关，其中主要是与糖尿病导致的并发症有关，如动脉粥样硬化甚至钙化、高血脂、内环境紊乱、心脑血管事件频发等。其次也与血液透析有关，如淀粉样变、过敏反应、炎症介质增加等，特别是糖尿病性肾衰竭患者体内普遍存在微炎症状态[1]以及常规血液透析不能有效清除患者体内中、大分子毒素[2]，从而导致糖尿病透析患者病死率较高[3]，因此，为降低病死率，我们可以从减少患者糖尿病本身的并发症入手，其次就是改善透析的方式方法，提高血液透析的效率，减少透析并发症和不良反应，提高透析的生物相容性，减轻炎症反应。

许多学者研究各种方法来提高透析的效率，或者提高患者的透析耐受性，减轻透析的不良反应，其中改善患者的微炎症状态就是一种有效途径。微炎症状态原因主要是患者血液与透析膜接触后产生的各种抗原抗体反应，其次是血液与透析液中污染的内毒素接触，或者透析用水纯度不足，以及血管穿刺等侵袭性操作；而糖尿病肾病血液透析患者因为高血糖导致的免疫功能低下以及对炎性递质的高反应性等，使他们更容易处于微炎症状态，加重了炎症反应的发展。微炎症状态时炎症因子hs-CRP[4]、IL-1、IL-6、TNF-alpha等以及β2-MG因分子量大，常规血透不能清除，只有高通透量、血液滤过、血液灌流吸附才能部分清除，从而导致维持性血液透析患者体内普遍存在微炎症状态[5]。维生素C和维生素E均属于抗氧化剂，属于常见药品，价格低廉，临床上可应用于多种疾病的辅助治疗，在人体内维生素C是一种高效的抗氧化剂，但是人类自身不能合成，必须通过食物或者药物来补充，而透析患者因为透析的丢失普遍缺少。维生素E除了抗氧化的作用同时还可以稳定细胞膜，保护T淋巴细胞，抑制血小板聚集，美容等。已经有学者[6-7]研究表明血液透析联合维生素C或者维生素E后对血透患者的微炎症状态改善有效果，但同时联用维生素C和维生素E的研究较少，本研究主要研究联用两种维生素后的效果，其结果显示，A组(LFHD)治疗6 个月后血清hs-CRP、IL-6基本无变化，与文献报道一致[8]。与A组比较，B组和C组在治疗后血清炎症因子水平均降低，差异有统计学意义(P<0.01)，提示治疗有效；与B组比较，C组患者血清炎症因子水平下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)，说明联合维生素C、维生素E后对糖尿病尿毒症患者的微炎症状态改善效果更显著。但是需要注意的是小剂量维生素E具有抗凝作用，大剂量时会引起血小板聚集而导致血栓形成，还有血压升高，胆固醇和甘油三酯升高等副作用，使用过程中需要监测以上指标，如果出现以上情况需要减量或者停用维生素E。

尿毒症毒素包含几百种物质，其中β2-MG是中分子毒素的代表，其主要通过肾脏排泄，常规普通透析很难清除，同时肾衰竭时酸中毒以及微炎症反应等刺激β2-MG 合成与释放，加重其蓄积。β2-MG是透析相关淀粉样变的重要病理基础，是患者死亡的危险因素之一，因此很多学者认为透析后β2-MG 降低是评判透析充分性的指标之一[9-11]。本研究结果显示，A组LFHD 治疗后β2-MG水平变化不大甚至略有上升，提示LFHD无法有效清除β2-MG。而B、C组降低明显，提示HFHD能有效清除β2-MG，与大量临床研究相符，在联合维生素C和维生素E后，其降低更明显，差异有统计学意义(P<0.05)，说明联合两种维生素治疗后可以更明显地降低病人的β2-MG。

HFHD属于一种高效血液净化方法[12]，是可以在临床上进行大规模常规开展的一种技术，与血液滤过以及血液灌流相比，成本相对较低。相对于LFHD，高通量透析器拥有较大的透析膜孔径和较高的超滤系数，对中分子毒素有较好的通透性，对血清hs-CRP、β2-MG的清除具有更好的效果，成为近年来血液透析发展的热点[13]。其机制之一是通过透析膜孔径增大来增加中大分子毒素的清除；机制二是HFHD时使用的超纯透析用水可以减轻透析对炎症细胞的活化，改善患者的微炎症状态。我们的实验结果也提示HFHD可有效清除糖尿病肾病血液透析患者血液中的血清hs-CRP、β2-MG并改善炎症反应[14-15]。并且在联合两种维生素抗氧化应激治疗后可以更明显地降低病人的β2-MG和微炎症状态，该方法费用低，服用方便，依从性好，效果佳，值得临床大量推广。