阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者黄斑光密度的观察性研究

张 静，陈再洪，唐 姝

0引言

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是指夜间睡眠过程中上呼吸道反复发作的短暂的部分或完全阻塞使呼吸气流减少甚至中断，从而引起一系列病理生理反应的一组疾病，主要表现为睡眠过程中不规律打鼾，睡眠及呼吸节奏紊乱，导致憋气、觉醒、呼吸暂停反复出现，晨起头疼、白天嗜睡、精神疲惫和认知能力下降，严重者还可出现心理、智力、行为异常[1]。OSAHS发病率为2%～4%，中年人群发病率甚至达到10%[2-3]。OSAHS的诊断及治疗涉及多个学科，不仅已被证实是代谢综合征、心脑血管疾病的独立危险因素，同时也涉及眼科、口腔科、耳鼻喉科等诸多学科。

国内外研究发现，OSAHS与众多眼部疾病有关，包括青光眼、视盘水肿、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)、中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy，CSC)、视网膜病变等[2-7]。而目前国内对OSAHS患者与眼底疾病的研究多集中在视乳头视网膜神经纤维层厚度方面的研究[3-8]，缺乏对OSAHS患者黄斑区早期功能的评价。黄斑色素(macular pigment，MP)可作为抗氧化剂清除氧自由基及游离氧，保护黄斑的正常功能，减少眩光和色差、增加对比敏感度从而捉高视功能，稳定黄斑区视网膜神经细胞及视网膜色素上皮细胞功能，预防及延缓黄斑变性的发生发展[9-10]。黄斑光密度(macular pigment optical density，MPOD)是黄斑色素密度在活体的体现及功能评价[11-12]。既往大量研究发现年龄相关性黄斑变性(ARMD)患者MPOD较正常对照组明显减低[13-14]，但目前国内尚缺乏对OSAHS患者黄斑区MPOD的相关研究，故本研究运用眼底光谱反射测量法对OSAHS患者的平均MPOD(mean MPOD)及最大MPOD(max MPOD)值进行测量，通过观察OSAHS患者黄斑区平均/最大MPOD值的改变，探讨OSAHS是否是黄斑病变的高危因素。

1对象和方法

1.1对象收集2019-01/12在重庆市急救医疗中心就诊的打鼾患者，所有患者均进行多导睡眠检测(polysomnography，PSG)，并均由同一医生对完成PSG检测者进行宣讲，自愿参与眼部筛查的患者纳入本研究。本研究最终纳入OSAHS患者70例作为观察组，其中男40例，女30例；平均年龄45.76±2.85岁。同时纳入体检健康者32例作为对照组，其中男20例，女12例；平均年龄46.47±2.53岁。纳入标准：(1)年龄40～50岁；(2)观察组患者均经PSG监测确诊为OSAHS；(3)矫正视力达1.0及以上，且近视度数小于3D；(4)数字眼底照相检查仪检查图像清晰，系统能自动分析平均及最大MPOD值；(5)长期在重庆地区居住生活。排除标准：(1)既往有眼底病、青光眼、白内障等眼部疾病者及有青光眼家族史者；(2)有糖尿病、高血压等可能引起眼底视网膜发生改变的基础疾病；(3)非接触眼压大于21mmHg，双眼眼压差大于5mmHg。两组受检者性别构成比、平均年龄比较，差异均无统计学意义(χ2=0.26，P=0.61；t=-1.211，P=0.229)。本研究经重庆市急救医疗中心伦理委员会审核批准，并取得受检者及其家属的知情同意，签署知情同意书。

1.2方法本研究各项检查均采用单盲方式，检查者对受检者的分组不知情，均取受检者右眼数据进行分析。观察组患者均按国际标准方法进行PSG，呼吸暂停指数(apnea hyponea index，AHI)超过5次/h即诊断为OSAHS，根据AHI将OSAHS分为轻、中、重度，AHI为5～14次/h为轻度，AHI为15～29次/h为中度，AHI≥30次/h为重度[1]。两组受检者均采用数字眼底照相检查仪(Visucam 200)进行MPOD检查，采用单波长(460nm)眼底光谱反射法测量患者距黄斑中心凹7°圆形视网膜区域的黄斑色素密度(图1)，每位受检者由同一位检查者检查3次，取平均值。

图1 MPOD值测量图片。

2结果

2.1两组受检者MPOD值比较观察组受检者黄斑区平均MPOD值(0.0916±0.0149Log unit)小于对照组(0.1193±0.0159Log unit)，最大MPOD值(0.2675±0.0419Log unit)也小于对照组(0.3235±0.0400Log unit)，差异均有统计学意义(t=-8.715、-6.354，均P<0.001)。本研究观察组纳入OSAHS患者70例，其中轻度12例，中度17例，重度41例。不同严重程度OSAHS患者和对照组受检者平均MPOD值、最大MPOD值比较，差异有统计学差异(F=45.847、16.686，均P<0.001)，OSAHS病情越严重，患者平均MPOD值和最大MPOD值均越小(表1，图2)。

表1 两组受检者MPOD值比较

图2 两组受检者MPOD值比较趋势图 A：平均MPOD值；B：最大MPOD值。

2.2 MPOD值与AHI的相关性分析对照组和观察组AHI分别为3.281±1.0914、41.586±24.7127次/h，观察组中轻、中、重度OSAHS患者AHI分别为11.125±2.9077、22.035±4.7218、58.607±17.4490次/h。Pearson相关性分析结果显示，本研究纳入受检者平均MPOD值和最大MPOD值均与AHI呈负相关(r=-0.685、-0.492，均P<0.001)。

3讨论

OSAHS是一种常见的睡眠障碍性疾病，其中30～49岁男性占10%，女性占3%；50～70岁男性占17%，女性占9%[15]。随着人口老龄化、肥胖率及诊断技术的提高，OSAHS的发病率呈逐年上升的趋势，并逐渐成为一个全球性的健康问题。鉴于OSAHS广泛影响全身多系统，且其发病率逐年上升，故进一步了解OSAHS对全身各系统的影响显得尤其重要，以对其影响做到早期干预，进一步防止某些疾病的发生发展。近年来，OSAHS对眼底疾病的影响，尤其对视网膜的影响也逐渐被重视和研究。但多集中于视乳头视网膜神经纤维层厚度方面的研究[4-6，8]，少有对OSAHS患者黄斑区视网膜情况的观察研究。

黄斑是视觉最敏感部位，其功能异常将直接影响视觉质量。黄斑色素主要分布于视网膜亨利纤维层、视网膜感光细胞外节膜盘及内层视网膜，由叶黄素和玉米黄素组成，在黄斑中央浓度最高，具有强大的抗氧化和对蓝光的滤过及清除氧自由基的光防护作用，能在一定程度上阻止视网膜及视网膜色素上皮的损害，在维持黄斑正常功能方面起着重要作用[16]。而活体检测黄斑色素密度难度大，目前各种方法均为通过光学检测技术测量活体黄斑色素的浓度，即MPOD，其测量方法主要分为主观及客观两种，主观方法主要代表为异色闪烁光密度测量法(heterochromatic flicker photometry，HFP)、动态光密度测量法(motion photometry)；客观方法主要代表为自体荧光光谱测量法(fundus autofluorescence，AF)及眼底光谱反射测量法(fundus reflectometry，FR)。既往发现不同测量方式之间得出的MPOD值一致性较差。本研究采用数字眼底照相检查仪检测MPOD值，这是一种新型数字眼底照相检查仪，其采用眼底光谱反射测量法获得眼底图像，通过对图像的处理获得MPOD，其检测时间短、重复检测一致性较好、患者容易配合。MPOD是黄斑色素密度的体现及黄斑的功能评价指标，MPOD是黄斑色素吸收光线特性[11-12]的度量，数值上常用反射率(入射光量与反射光量之比)倒数的十进制对数表示[11]，以Log unit为单位。目前研究已发现许多眼底视网膜疾病可能与黄斑MPOD值减少密切相关，如ARMD患者MPOD较正常对照组有明显减低[13-14]，糖尿病患者的MPOD也有所减少[17]，最近有报道开角型青光眼患者MPOD亦有所降低[18]。

本研究发现，OSAHS患者的平均/最大MPOD值均显著小于对照组(P<0.001)，且进一步按照OSAHS严重程度进行分组比较，发现OSAHS越重的患者平均/最大MPOD减少越明显，且平均/最大MPOD均与AHI呈显著负相关关系(P<0.001)。分析OSAHS患者MPOD减少的原因可能有以下几点：(1)OSAHS患者黄斑色素消耗过大。多项研究证实OSAHS导致的慢性间歇低氧将导致机体氧化应激反应增强，氧自由基增多[19]，而叶黄素通过清除氧自由基保护黄斑功能，故氧化应激增强状态下，叶黄素消耗量极度增加，故引起MPOD减少。(2)黄斑色素聚集环境损伤。OSAHS患者睡眠期间间断上呼吸道阻塞可导致缺氧、平均氧饱和度及最低氧饱和度降低，反复缺氧可导致视网膜神经节细胞受到损害、凋亡，视网膜变薄，导致黄斑色素聚集的微环境改变，从而导致MPOD的减少，而黄斑色素的进行性减少对黄斑区视细胞的保护功能进一步减弱，黄斑区视网膜微环境将进一步破坏，影响黄斑色素的聚集。本研究也发现，MPOD与AHI呈明显的负相关性，即患者病情越严重，其平均及最大MPOD值减少越明显。(3)视网膜微血管的改变。黄斑色素不能自身合成，需通过饮食摄入而进入血液循环，到达视网膜组织后高度选择性地集中在黄斑中心凹附近，OSAHS患者夜间睡眠过程中间断的缺氧导致内层视网膜的微血管异常[20]。关于OSAHS在系统性疾病中的病理生理学作用研究，主要证明其对血管的影响，这类患者表现为睡眠期间反复上呼吸道阻塞，随之而来的是血氧分压(PaO2)的降低及二氧化碳分压(PaCO2)的升高，间断的血管功能不全导致短暂的血氧不足及血管阻力增加，从而影响黄斑色素在黄斑中心的聚集。张兰兰等[21]发现OSAHS患者的眼动脉、睫状后动脉、视网膜中央动脉的管腔内径和血液流速均发生改变，其眼部血管自主调节功能较正常对照者减弱，且眼部血流(ocular blood flow，OBF)的减少常常在造成损伤之前就发生了，而引起这种减少的最主要原因是血管调节异常导致低灌注压及自动调节不足，从而导致眼灌注的不稳定，引起局部缺血损伤，影响血液中黄斑色素向黄斑的聚集，最终导致MPOD值减少。

综上所述，本研究发现OSAHS患者黄斑区平均/最大MPOD值明显减少，其减少的程度与OSAHS的严重程度密切相关。黄斑色素是维持黄斑正常功能的一项重要指标，我们推测OSAHS可能是黄斑疾病的高危因素，但因本研究持续时间短，不能确定OSAHS患者中黄斑疾病的发病率，在以后的研究中将进一步追踪OSAHS与黄斑疾病发病率的关系。其次，本研究样本量较小，且未能对OSAHS患者进行黄斑色素体外补充干预，对OSAHS患者补充黄斑色素之后黄斑功能是否有所改善不明了，需在后续的研究中进一步探讨。