细胞色素氧化酶CYP1A2基因多态性与奥氮平治疗精神分裂症患者疗效的关系分析

曹健伟 黄金焕 文兴

精神分裂症为临床常见的一组重性精神病,目前病因尚不明确,患者可涉及多方面障碍及精神活动不协调［1］。目前临床对本病多应用药物治疗,奥氮平为临床治疗精神分裂症常用的一种抗精神病药,可在机体内被CYP1A2、CYP2D6代谢成药理作用相似的2-羟甲基奥氮平,作为该药的抗精神病活性成分发挥作用［2］。目前关于CYP1A2基因多态性与精神分裂症患者疗效关系的研究较少,本研究探讨CYP1A2基因多态性与奥氮平治疗精神分裂症患者疗效的关系,旨在为临床提供相关参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年2月～2019年9月收治的40例精神分裂症患者作为观察组,男24例,女16例,年龄21～61岁,平均年龄(42.52±7.18)岁。选取同期40例健康体检正常者作为对照组,男23例,女17例,年龄22～62岁,平均年龄(42.55±6.86)岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 临床治疗 观察组应用奥氮平治疗,初始剂量5 mg/d,根据病情适当增加剂量,最大剂量≤20 mg/d。

1.2.2 临床评估 应用PANSS对患者进行评估,应用数字划消测验对患者注意力进行测评(数字划消-1、-2、-3分别测试注意集中力、注意转移力、注意选择性)。

1.2.3 CYP1A2基因多态性检测 采集两组口腔黏膜样本,送检上海康黎医学检验进行第三方机构检验,应用haprnap、haplpoview软件对CYP1A2基因行tap SNP筛选,根据最小等位基因频率 (MAF)＞10%,连锁不平衡参数 D’=1,r2＞0.8 的单核苷酸多态性选择 rs762551、rs2472304、rs2069514三个位点,应用SNP技术对3个SNP位点进行分型。

1.3 观察指标 对3个位点治疗前后量表评分差值进行比较,分析影响奥氮平治疗精神分裂症患者疗效的相关因素。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验或方差分析；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；疗效影响因素采用Logistic多因素回归分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基因多态性与奥氮平治疗精神分裂症患者疗效的关系分析 将三种基因型作为自变量,将不同症状治疗前后差值作为因变量行逐步回归分析,结果显示部分多态性位点与精神分裂症患者治疗后PANSS阴性症状分、PANSS总分、PANSS一般精神病理分、注意转移力有一定关系,但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 基因多态性与奥氮平治疗精神分裂症患者疗效的关系分析(±s,n=40)

表1 基因多态性与奥氮平治疗精神分裂症患者疗效的关系分析(±s,n=40)

项目 基因型 F/t P rs762551 C/C C/A A/A PANSS阴性症状分 11.81±2.15 11.09±2.36 10.84±3.15 0.514 ＞0.05 rs2472304 G/G A/G A/A PANSS总分 42.19±6.48 42.31±3.74 0 0.101 ＞0.05 PANSS一般精神病理分 19.25±4.16 19.48±3.49 0 0.268 ＞0.05 rs2069514 G/G A/G A/A PANSS总分 43.15±5.78 41.27±5.43 36.14±5.87 1.357 ＞0.05数字划消-2 12.41±6.35 7.87±9.04 10.58±7.24 1.185 ＞0.05

2.2 影响精神分裂症患者疗效的多因素分析 PANSS阴性症状分、PANSS阳性症状分、PANSS总分、一般精神病理分、注意集中力、注意转移力、注意选择性均为影响精神分裂症患者疗效的相关因素(P＜0.05)。见表2。

3 讨论

精神分裂症为临床常见的一种精神疾病,为一种基于个性改变,行为、情感、思维分裂,精神活动不协调等为主要特征的精神疾病。目前临床对本病尚无根治性手段,患者终生患病率较高,通常认为本病发生与体内代谢异常相关,近年来又提出中枢5-羟色胺(5-HT)通路共障碍假说及中枢多巴胺功能亢进或异常假说等［3］。目前临床不断探究本病病因及发病机制,关于其易感基因的研究多集中于神经肽类基因、神经递质代谢相关酶类基因等,期望能有效诊断疾病,实现早期干预、早期治疗的目的,因此探讨精神分裂症病因学临床意义重大［4］。

CYP450系统为促药物生物转化的重要酶系统,P450酶系成员数量庞大,可对数百种药物起反应,目前已鉴定的数百个P450同工酶中,CYP1A2属增毒同工酶,存在于机体肝脏内［5］。人类CYP1A2基因在15号染色体,由其转录的mRNA总长为3121bp［6］。本次研究中,通过对CPY1A2基因进行测定,发现有两处容易发生移位现象,分别为rs2069514及rs762551,本研究筛选出的SNP位点也包括以上两个位点。本次研究结果未发现CYP1A2基因为导致精神分裂症的易感基因,分析可能与地域、人种、患者病情等因素有一定关系［7］。

CYP1A2为数种抗精神病药物的代谢酶,已有研究指出,CYP3A4、CYP1A2等基因多态性与抗精神病药治疗精神分裂症患者疗效有一定关系［8］。本次研究中通过分析CYP1A2基因多态性与奥氮平治疗精神分裂症患者疗效的关系,结果显示部分多态性位点与精神分裂症患者治疗后PANSS阴性症状分、PANSS总分、PANSS一般精神病理分、注意转移力有一定关系,但差异无统计学意义(P＞0.05)。通过对影响患者疗效的多因素进行分析,发现3个SNP位点均参与了影响患者PANSS阴性症状分、PANSS总分、PANSS一般精神病理分、注意转移力、注意集中力、注意选择性等临床疗效的回归方程。rs762551C/C基因变化较大,A/A基因变化较小,综合分析可认为A/A基因型患者可能为奥氮平治疗阴性症状改善的危险因素,而rs2472304中A/G基因型差值变化与A/A相比较大,分析A/G可能为奥氮平治疗患者改善PANSS总分及一般精神病学评分的保护因素。因本研究样本数量较少,还需扩大样本量进行多次研究反复验证结果。

综上所述,未发现CYP1A2基因为精神分裂症患者的易感基因,但认为精神分裂症患者疗效可能与CYP1A2基因多态性相关。