肺多发磨玻璃结节的诊治策略

2020-09-04刘宝东

中国肺癌杂志 2020年8期

刘宝东

1 总论

1.1 肺磨玻璃结节 1996年Fleischner学会提出肺磨玻璃结节（ground-glass nodule, GGN）的概念[1]。根据GGN内部是否含有实性成分，分为纯磨玻璃结节（pure GGN, pGGN）和部分实性结节（part-solid nodule, PSN），而pGGN及PSN又称为亚实性结节（sub-solid nodule, SSN）[2-4]。与实性结节相比，GGN与肺腺癌的关系较为密切，后者包括原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS）、微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）和浸润性腺癌[5]。

有研究[6]发现，GGN大小与肺癌存在相关性，＜6 mm的恶性概率为1%（1/136），6 mm-10 mm的恶性概率为20%（14/70），11 mm-20 mm的恶性概率为45%（10/22），＞20 mm的恶性概率为80%（4/5）；GGN密度也与肺癌存在相关性，实性结节的恶性概率仅为7%（14/89），PSN的恶性概率为63%（10/16），pGGN的恶性概率为18%（5/28）。≤10 mm的pGGN大约有25%的概率是AIS和小于5%的概率是浸润性腺癌；＞10 mm的pGGN大约有40%的概率是AIS和20%的概率是浸润性腺癌；≤10 mm的PSN大约有50%的概率是AIS和25%的概率是浸润性腺癌；＞10 mm的PSN大约有50%的概率是浸润性腺癌。另外，GGN在随访期间大约有20%-30%的概率进展，多是AIS，很少有浸润性腺癌。大小有缩小不意味着不需要关注，除非明显缩小或多次随访[7]。

意大利胸外科学会（Italian Society of Thoracic Surgery,SICT）发表了160位成员关于GGN的调查结果[8]：高分辨率计算机横断层扫描（high resolution computed tomography,HRCT）检查用于GGN的诊断，但是40%的受访者也支持常规使用正电子发射计算机横断层扫描（positron emission tomography-CT, PET-CT），即使是pGGN也是如此。约50%的受访者支持经皮肺穿刺活检，尤其是＞1 cm且持续存在或PSN。在初次随访后，对持续性或不断增长的PSN应行手术切除，但对持续存在的pGGN是否进行手术仍存在分歧。对实性成分＜50%的c-I GGN，亚肺叶切除术优于肺叶切除术，楔形切除还是肺段切除以及淋巴结清扫仍存在分歧。对实性成分＞50%的c-I GGN，亚肺叶切除术劣于肺叶切除术，同时进行淋巴结清扫。尽管96.2%的受访者认为电视辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery,VATS）可用于治疗pGGN，但68%的受访者认为VATS仅适用于部分可术中定位的病例。尽管68%的受访者建议对＜5 mm的pGGN进行影像学随访，但对CT扫描随访时间和间隔仍存在分歧。

1.2 肺多发磨玻璃结节近年来，肺多发GGN的诊断越来越频繁，大约20%-30%切除的GGN病变伴有其他多发较小的肺内GGN病变[9]。Hattori等[10]研究提示，肺多发GGN手术切除的病灶多数为腺癌或者癌前病变（占98.9%），生物学行为属于惰性。但是不应低估pGGN，因为有高达40%的病例与浸润性腺癌相对应[9,11]。

对国际肺癌研究学会（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）221位跨学科成员进行了关于肺多发GGN处理的问卷调查[12]：63%建议术前获得多个病灶病理，66%建议做基因检测，以评估其组织学和基因一致性。63%推荐手术切除（其他18%不建议手术，19%不确定），81%的外科医生倾向手术切除，明显高于肿瘤内科医生的54%、肺科医生的66%和放射肿瘤医生的45%（P=0.003,9）；术式以肺叶切除（针对主要病灶）和各种联合肺段切除（针对次要病灶）为主。

虽然已经发布了一些关于肺多发GGN的指南，但多是基于CT影像的随访标准，对临床工作几乎没有指导意义，因为临床更关注GGN的随访间隔与时限、主病灶和次要病灶的关系、穿刺活检、基因检测、治疗和残留结节随访等。

2 诊断

2.1 随访间隔与时限研究[13,14]发现30%-90%的pGGN后在随访3个月后消失，且可以新发50%的pGGN，这些消失的pGGN考虑是炎症。在新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019, COVID-19）疫情严重的今天，更应该加以重视鉴别诊断。所以临床上一般认为随访3个月大小和形状仍没有变化的GGN不除外肺癌的可能。Fleischner学会指南建议对所有多发GGN的病例在3个月-6个月内复查CT，至少1个GGN＞6 mm，考虑为多原发肺腺癌[3]。

日本一项对78例肺多发GGN患者进行随访的研究[15]，中位随访时间为45.5个月，随访期内37%增大，其中大多数在36个月内出现，因此建议对肺多发GGN患者的最佳观察时限为36个月。

2.2 影像学检查 ①PET-CT：pGGN病变标准化摄取值（standardized uptake value, SUV）较低，PET-CT检查价值有限，一般不推荐。PET-CT检查主要用于实性或部分实性结节（实性成分＞10 mm）[16-18]；②胸部CT增强扫描：pGGN病变原则上不需要做CT增强扫描；但部分实性结节、病灶与肺血管关系密切或者怀疑淋巴结转移者可行胸部CT增强扫描。通过人工智能（artificial intelligence, AI）辅助诊断系统，从CT等医学影像图像分析肿瘤生物学特征和影像学特征之间的定量关系，从而构建肿瘤的诊断、疗效评价及预测等模型；③分期检查：一般不必做骨扫描、头颅MRI检查和腹部超声等分期检查[19]。

2.3 病理检查 ①经皮肺穿刺（transthoracic needle aspiration, TTNA）活检：Fleischner学会推荐实性成分≥5 mm做TTNA或手术。活检的原因是无法手术切除或决定手术术式。但是易出血、易气腔内播散、易发生空气栓塞。SSN活检的敏感性为64.6%-96.8%，与实性成分相关[20-24]；②经气管镜肺穿刺活检：可以经过电磁导航支气管镜（electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB）、支气管超声导向鞘（endobronchial ultrasonography with a guide sheath, EBUS-GS）、虚拟支气管镜导航（virtual bronchoscopy navigation, VBN）及衍生出的经肺实质结节隧道（bronchoscopic transparenchymal nodule access, BTNA）穿刺活检。敏感性70%左右，并发症发生率低。

2.4 基因检测基因检测的目的不是为了治疗，而是为了诊断。有研究[25]显示，多发GGN在基因和肿瘤发生上具有巨大的异质性，也就是说均为独立发展的病灶，病灶之间的基因变异差异很大，可以肯定是多原发而不是转移。如果仅计算表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR），则在整个人群中，驱动基因突变的不一致率是80%左右[26,27]。驱动基因突变进化树显示：不同区域肿瘤呈现分支进化，解剖学位置相距较远的肿瘤间突变特征差异更明显。在同一信号通路上的驱动事件呈异质性，但在生物学功能上是趋同的。肿瘤形成过程积累突变不同，进化压力对基因的多样性兼具扩展和约束的机制[25]。

3 治疗

根据GGN的解剖位置、大小和数量，可以考虑亚肺叶切除和肺叶切除，双侧病变可以考虑同期或分期手术。肿瘤热消融是肺多发GGN的治疗方法之一。

3.1 适应证 ①高危因素：中老年人（55岁-74岁）、既往恶性肿瘤病史、家族史、长期吸烟史（＞30年，或戒烟年限＜15年）、或特殊职业接触史（石棉）等情况；②影像学上恶性征象：毛刺征、分叶征、胸膜凹陷、部分实性；动态观察发现GGN增大、实性成分增加；贴近脏层胸膜的周围型GGN可局部切除。主病灶最大径和肿瘤实性成分比值（consolidation tumor ratio, CTR）是医师判断结节良恶性和手术时机的参考依据；③患者极度焦虑，无法缓解。

3.2 术前辅助定位 ①术前定位技术：CT引导下经皮肺穿刺注射医用胶、亚甲蓝、吲哚菁绿（ICG）等液体材料，或放置微弹簧圈、Hook-wire等辅助定位；经电磁导航支气管镜或虚拟支气管镜导航注入染料等定位[28]；②术中定位技术：术中B超定位、术中立体解剖定位。

3.3 胸腔镜手术（1）切口选择：GGN首选治疗方式是胸腔镜手术，包括单孔胸腔镜、二孔胸腔镜、三孔胸腔镜、剑突下胸腔镜等；（2）手术原则：①主病灶优先，兼顾次病灶；②同一肺叶双原发或多原发结节：同期手术多采用肺叶切除；③同侧不同肺叶单发病灶：若患者肺功能允许，可采取同期手术，一般较大病灶所在的肺叶行肺叶切除术，小病灶采取肺楔形切除；若两病灶较小，可采用不同肺叶的亚肺叶切除；④当病灶分别位于两侧肺叶时，选择分期切除的手术原则是：a.先切除中心型、进展较快、病灶较大或伴有纵隔、肺门淋巴结转移的主病灶，后切除周围型、进展较慢、病灶较小或无淋巴结转移的其他病灶；b.先切除对预后影响较大的病灶：如病灶较大、密度较高、实性成分较大、恶性征象明显、分期较晚的病灶；c.两次手术间隔时间太短不利于患者初次手术后的恢复，增加二次手术的风险；而间隔时间太长又会增加未切除侧病灶进展和转移的风险，一般两次手术的时间间隔应在4周-6周；⑤选择同期切除遵循的手术原则是：a.安全：先进行切除范围小的一侧，确保对侧手术安全；b.不安全：先切除主病灶，二期对侧手术；⑥关于淋巴结清扫：CTR是淋巴结转移的重要预测因素，回顾性研究[29,30]发现，CTR＜0.5的肿瘤没有肺门或纵隔淋巴结转移，CTR≥0.5的肿瘤中有10%发生了转移。Ye等[31]回顾性研究发现，55例pGGN没有淋巴结转移，292例PSN有6例发生了N1淋巴结转移，3例发生了N2淋巴结转移。AAH、AIS、MIA、贴壁为主型腺癌和浸润性黏液腺癌没有淋巴结转移。无论采取何种手术方式，系统淋巴结采样都是必要的，它对延长肿瘤局部控制时间、提高治愈率及完善诊断分期均具有重要意义[32,33]。

多灶性GGN/贴壁生长肿瘤切除术后5年生存率在90%以上，即使是亚肺叶切除也不影响预后[17]。

3.4 肿瘤热消融 Kodama等[34]回顾性评价了射频消融治疗33例患者的42个GGN优势（≥50.0%）肺腺癌的临床结果，平均随访42个月，局部进展率14.3%（6/42），6例中的4例再次消融，除1例脑出血死亡以外，均存活，1年总生存率和肿瘤特异性生存率分别为100.0%和100.0%，3年分别为96.4%（95%CI: 77.5%-99.5%）和100.0%，5年分别为96.4%（95%CI: 77.5%-99.5%）和100.0%。Iguchi等[35]回顾性评价了射频消融治疗16例患者的17个表现为GGN为主（≥50.0%）肺癌的临床结果，中位肿瘤随访61.5个月，首次和二次技术效率1年分别为100.0%和100.0%，2年分别为93.3%和100.0%，3年分别为78.3%和92.3%；中位患者随访65.6个月，1例患者11.7个月因其他癌症复发而死亡，其余16例均存活，1年总生存率和肿瘤特异性生存率分别为93.3%和100.0%，5年分别为93.3%和100.0%。Yang等[36]回顾性分析了微波消融治疗肺部周围型磨玻璃密度影（ground-glass opacity, GGO）（腺癌）的初步结果，51例肺部GGO患者经微波消融治疗后3年的无局部复发生存率、肿瘤特异性生存率和总生存率分别为98.0%、100.0%和96.0%。

3.5 术后处理多数GGN术后病理提示早期肺腺癌的不需要化疗和放疗。只有极少数部分实性结节，如果病灶较大，或者合并淋巴结转移才需要化疗。目前研究还没有证实分子靶向药物治疗对GGN患者有好处，除非因为肺功能低下而无法切除时，才建议患者做基因检测，以防将来复发时考虑靶向治疗。同期多数原发GGN如因肺功能因素无法行根治性切除时，可考虑化疗。

3.6 残留病灶肺多发GGN的每个病灶都是独立的，有观点认为主病灶影响预后，也有观点认为不仅要看主病灶，还要看其他病灶的大小和实性成分，尤其是实性成分的改变。日本的一项研究[16]发现，如果主病灶实性成分为主或＞25 mm，则其预后（5年OS）较GGN为主且大小≤25 mm者差。国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）分期委员会对CT上表现肺多发GGN病变的腺癌亚型进行了综述[17]，尽管该综述的重点是组织学证实为腺癌的患者，而不是筛查检查到的肺多发GGN，但得到了类似的结论，即多灶性GGN/贴壁生长肿瘤的预后很大程度上取决于主病灶在肿瘤原发灶-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis, TNM）分期系统中最高T分期。但是，日本针对246例多发GGN患者的研究发现，主病灶和其他病灶都会影响生存率[18]。Shimada等[37]对67例肺多发GGN手术切除（39例完全切除）的回顾性研究发现：未切除GGN仅8%变化，23%患者出现新发病灶；多因素分析发现主病灶大小和实性成分与预后相关，次要或残留病灶及是否生长、新发不影响预后。其他研究[38-40]也证实，当切除主病灶后，无论其他病灶继续生长，还是出现新的病灶，或剩余病灶未予处理，都不会影响患者的OS。

总之，肺GGN中约30%为多发性的，且至少需要随访3个月，大小没有变化或增大才需要干预，不接受干预者至少随访3年，对部分缩小者也不能掉以轻心。基因检测发现各个病灶间存在明显的基因异质性，证实肺多发GGN是多原发肿瘤而不是转移。肺多发GGN的手术切除效果非常好，但是受到肿瘤热消融技术的挑战（图1）。