利妥昔单抗联合地塞米松治疗难治性特发性血小板减少性紫癜的效果

贾少艳，刘瑞

(河南科技大学第一附属医院 血液科，河南 洛阳 471000)

特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)又称为免疫性血小板减少性紫癜，是一种慢性自身免疫性疾病，患者体内生成过多血小板相关抗体，血小板被补体系统、单核吞噬细胞系统过度破坏，造成血小板数量减少，骨髓巨核细胞发育障碍，进而出现皮肤、黏膜、内脏广泛出血，成人发病较隐匿，且多为慢性起病，可发展为难治性ITP[1]。对于难治性ITP患者，单一激素、免疫球蛋白、免疫抑制剂等并不能有效治疗。利妥昔单抗通过特异性清除B淋巴细胞来抑制自身细胞免疫过程，从而达到防止血小板过度破坏的目的。本研究探讨利妥昔单抗联合地塞米松对难治性ITP的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1研究对象及分组 选取2018年4月至2019年5月河南科技大学第一附属医院收治的74例难治性ITP患者，依据治疗方案将患者分为对照组和研究组，每组37例。研究组男15例，女22例，病程3～9 a，平均(5.96±1.45)a，年龄25～40岁，平均(32.47±3.70)岁。对照组男14例，女23例，病程3～8 a，平均(5.48±1.20)a，年龄25～42岁，平均(33.34±4.12)岁。两组患者一般资料(性别、病程、年龄)比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究经河南科技大学第一附属医院医学伦理委员会审批通过。患者及家属签署知情同意书。

1.1.2纳入及排除标准 (1)纳入标准：①符合难治性ITP诊断标准[2]；②出现出血点、皮肤瘀斑等典型症状；③临床资料完整；④无凝血功能障碍。(2)排除标准：①合并继发性免疫性疾病；②近期接受过抗凝治疗或化疗；③对本研究药物过敏；④伴有严重精神、心理疾病致认知功能障碍而无法正常交流；⑤严重肝、肾、心等功能障碍；⑥正在服用会引发血小板减少的药物。

1.2 治疗方法

1.2.1对照组 接受地塞米松(成都天台山制药有限公司，国药准字H51020514)治疗，40 mg·d-1，静脉滴注，每周连用4 d，治疗4周。

1.2.2研究组 接受利妥昔单抗联合地塞米松治疗，其中地塞米松疗法同对照组。将利妥昔单抗[罗氏制药(瑞士)有限公司，批准文号J20170034]100 mg加入100 mL生理盐水中，100 mL·h-1静脉滴注(首次应用者初始速度为50 mL·h-1，使用1 h后静脉滴注速度调至100 mL·h-1)，每周1次，持续用药4周。

1.3 观察指标

1.3.1疗效 根据出血症状和血小板计数改善情况制定疗效判定标准，分为显效、良好、进步、无效。显效，即出血症状停止，血小板计数>100×109L-1；良好，即出血基本停止，血小板计数为(50～100)×109L-1；进步，即出血有所改善，血小板计数上升但未达到上述标准；无效，即出血、血小板计数均无改善。将显效、良好计为总有效。

1.3.2CD20+表达水平及血小板计数 于治疗前、治疗后4周行血常规检查，记录血小板计数。采用流式细胞术检测外周血B淋巴细胞表面CD20+表达水平。

1.3.3血清炎症因子 抽取患者静脉血，离心后取血清，采用酶联免疫吸附法检测患者血清白细胞介素-18(interleukin-18，IL-18)、肿瘤坏死因子-α(transforming necrosis factor-α，TNF-α)水平。试剂盒购自同一公司，并严格按照说明书进行操作。

1.3.4不良反应 不良反应包括胸痛、皮疹、恶心、心悸。

2 结果

2.1 疗效研究组显效18例，良好15例，进步3例，无效1例，总有效率为89.19%(33/37)；对照组显效12例，良好14例，进步7例，无效4例，总有效率为70.27%(26/37)。研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.097，P=0.043)。

2.2 CD20+水平和血小板计数治疗前两组患者外周血淋巴细胞中CD20+水平和血小板计数比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，研究组患者外周血淋巴细胞中CD20+表达水平低于对照组，血小板计数高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.01)。见表1。

表1 两组治疗前后CD20+表达水平和血小板计数比较

2.3 血清炎症因子治疗前两组患者血清IL-18和TNF-α水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后4周研究组患者血清IL-18和TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.01)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清IL-18和TNF-α水平比较

2.4 不良反应对照组发生胸痛2例，皮疹1例，心悸2例，不良反应发生率为13.51%(5/37)；研究组发生胸痛2例，皮疹2例，恶心1例，心悸1例，不良反应发生率为16.22%(6/37)。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.107，P=0.744)。

3 讨论

临床上常采用地塞米松治疗难治性ITP，可减轻炎症反应，进而抑制细胞介导的免疫反应，发挥免疫抑制与抗炎作用，但单用地塞米松易产生胸闷、肌肉酸痛、胸痛等不良反应，且部分难治性ITP患者使用糖皮质激素的整体治疗效果欠佳。难治性ITP患者B淋巴细胞功能异常，B淋巴细胞可产生针对自身血小板的特异性抗体，致敏血小板与肝脾单核巨噬细胞Fc受体产生相互作用，随后被机体吞噬，从而引起血小板减少。利妥昔单抗是人鼠嵌合型抗人CD20单克隆抗体，可通过与Fc受体结合快速清除B淋巴细胞，进而减少体内血小板抗体，从而减少血小板破坏的情况。利妥昔单抗可结合B淋巴细胞上的CD20，引发抗体依赖性细胞毒作用与补体依赖性细胞毒作用而溶解CD20，抑制B淋巴细胞产生自身抗体。淋巴干细胞、浆细胞上不表达CD20，不引起淋巴细胞数量下降，较少影响T淋巴细胞、自然杀伤细胞，故治疗中患者耐受性较好，不良反应少[3-5]。滕志等[6]研究显示，利妥昔单抗联合地塞米松治疗难治性ITP的有效率高于单药地塞米松治疗，且联合用药治疗后炎症因子水平、CD20+水平均低于单药治疗，能有效改善患者症状，不良反应轻。涂小琼等[3]研究表明，利妥昔单抗与大剂量糖皮质激素联合应用于难治性ITP患儿的疗效较好，不良反应较少。本研究结果显示，治疗后4周研究组总有效率、血小板计数高于对照组，CD20+水平低于对照组，提示利妥昔单抗联合地塞米松能有效治疗难治性ITP患者，可显著降低CD20+水平，提高血小板计数。两组不良反应发生率无显著差异，表明在地塞米松治疗难治性ITP基础上加用利妥昔单抗未明显增加临床不良反应发生风险。

TNF-α属于炎症因子，其水平高低可反映ITP患者免疫功能的强弱；IL-18能诱导Th1细胞产生细胞因子，可促进B淋巴细胞分化，还可提高机体抗血小板抗体水平[7-8]。本研究结果还显示，治疗后4周研究组患者血清IL-18和TNF-α水平低于对照组，表明利妥昔单抗联合地塞米松治疗难治性ITP患者可协同起效，降低血清IL-18及TNF-α的水平，减轻炎症反应，进而促进患者恢复。

综上所述，利妥昔单抗联合地塞米松治疗难治性ITP患者效果显著，能减轻炎症反应，提高血小板计数。