胰岛素抵抗：2型糖尿病与阿尔茨海默病之间的共同病理机制

秦明阳　梁芙茹

【关键词】  胰岛素抵抗;2型糖尿病;阿尔茨海默病

中图分类号：R587.1

1胰岛素抵抗与AD相关

在AD病程中，葡萄糖代谢功能失调是一个重要的中间环节。葡萄糖是大脑代谢活动的主要能量来源，它需要胰岛素的调节来达到最佳的细胞利用率。经过不断的探索，研究人员们发现AD患者脑中存在胰岛素抵抗;同时，2型糖尿病（T2DM）其中的一个关键病理变化也是胰岛素抵抗，由此推断，T2DM可能是促使AD发生发展的重要危险因素。

胰岛素是外周和中枢神经系统中的葡萄糖调节激素，并作用于胰島素受体（IR）。胰岛素调节体内能量稳态，调节突触可塑性和认知，并参与衰老相关的神经变性。目前可以确定的是，胰岛素抵抗或胰岛素缺乏可以与Aβ的产生和tau蛋白磷酸化相互作用，上述的每种原因都可导致AD的发作和发展。

已经有研究证实，非糖尿病或糖耐量异常的患者血糖水平的持续升高与随年龄增长的记忆障碍有关。胰岛素参与与AD相关的大脑的多种复杂机制，高血糖或高胰岛素血症可以导致神经元死亡，进而发展为神经退行性疾病。然而，这种变化背后的确切机制仍未完全阐明。早在2008年，就有学者提出了“AD属于3型糖尿病”的理论：因为AD是一种选择性地涉及大脑并具有与T1DM和T2DM相似的分子和生化特征的糖尿病形式。

2胰岛素抵抗造成AD的机制

脑内胰岛素抵抗在AD中很常见。胰岛素发挥作用的机制之一是激活雷帕霉素的机械靶标（有时称为雷帕霉素的哺乳动物靶标），通常缩写为mTOR。mTOR是许多蛋白质的高度整合的复合物，并存在两种功能不同的形式：mTORC1和mTORC2。活化的mTORC1与调节蛋白质的合成密切相关，除此之外，对自噬，线粒体功能，脂肪生成，生酮作用和胰岛素信号传导也有一定的调控作用，并与葡萄糖代谢密切相关。它被生长因子，氨基酸和高细胞能量状态激活。

AD中的mTOR可以导致错误折叠的蛋白质和受损细胞器（尤其是线粒体）聚集，这会导致正常细胞过程受到抑制。这种导致神经元死亡的重要介质存在于AD的早期阶段，并且在aMCI脑和PCAD脑中也发现了自噬受损的证据。胰岛素抵抗是mCI和AD脑中mTOR活化的另一个有害后果。这些mTOR介导的事件可能有助于解释T2DM是AD发展的重要危险因素这一观点。此外，在胰岛素（INS）与神经元膜上的胰岛素受体（IR）结合后，IR发生二聚化和酪氨酸残基的自身磷酸化。胰岛素受体底物1（IRS1）识别IR的磷酸酪氨酸残基并与IR结合，反过来导致在Tyr612和Tyr632上磷酸化IRS1，从而激活IRS1。活化的IRS1导致胰岛素信号级联的两种途径的磷酸化和活化，其中之一是PI3K-AKT途径。磷酸化的PI3K导致AKT的磷酸化和活化，这导致雷帕霉素复合物1（mTORC1）的机制靶标的Ser2448的磷酸化，后者作为激酶被激活。活化的mTORC1激酶具有几个关键的下游效应，其损害神经元存活（因此与阿尔茨海默病相关），包括抑制自噬和磷酸化。然后蛋白质p70S6K成为激酶，其底物之一是IRS1的Ser307。一旦在Ser307上磷酸化，IRS1功能就会停止，导致其成为胰岛素抵抗的标志物。

3总结

胰岛素抵抗被认为是T2DM和AD发病机制中的主要危险因素之一。迄今为止，还没有与T2DM相关的AD临床治疗药物。现有证据显示了T2DM 与AD 在退行性变化方面具有大量共同的分子机制，虽然两者之间有明显的差异，但是两种疾病中胰岛素信号通路的损伤却十分值得关注。 我们期望今后更深层次的研究会为我们带来更多相互作用关系的信息，从而为预防和治疗AD与T2DM寻找新的靶点提供一些启示。

【参考文献】

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