氨甲环酸结合Q开关激光治疗女性黄褐斑的疗效及对血清雌二醇水平的影响

符林瑜　吴伟伟　徐博譞　林景

[摘要]目的：探究氨甲環酸结合Q开关激光治疗女性黄褐斑的疗效及对血清雌二醇水平的影响。方法：选择88例符合条件的女性黄褐斑患者，并随机分为激光治疗组和氨甲环酸联合Q开关激光组（联合治疗组）。所有患者均接受2次低能量Q开关激光治疗，联合治疗组患者在激光治疗同时接受8周口服氨甲环酸治疗。使用改良的黄褐斑面积和严重程度评分（mMASI评分）和临床改善量表评估患者治疗前后病情，使用放免法检测患者治疗前后外周血中血清雌二醇和性激素结合蛋白的浓度。结果：在第2次Q开关激光治疗后4周，两组患者的平均mMASI均较基线水平显著下降，并且联合治疗组mMASI评分降低百分比显著低于激光治疗组。基于整体临床改善的评估中，联合治疗组中评分为3级及更高的患者高于激光治疗组，而激光治疗组中没有1例达到4级。激光治疗组治疗前后血清雌二醇水平没有明显降低，而联合治疗组患者的血清雌二醇水平治疗后显著降低，性激素结合蛋白则显著升高。结论：口服氨甲环酸结合Q开关激光治疗黄褐斑的疗效优于单独激光治疗，同时还能降低患者的血清雌二醇水平。

[关键词]氨甲环酸;Q开关激光;黄褐斑;雌二醇;性激素结合蛋白;改良的MASI评分

[中图分类号]R758.4+2    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2020）08-0065-04

Tranexamic Acid Combined with Q-switched Laser Improves Chloasma and Serum Estradiol

FU Lin-yu，WU Wei-wei，XU Bo-xuan，LIN Jing

（Department of Pharmacy， the Fifth People's Hospital of Hainan Province，  Haikou 570206，Hainan，China）

Abstract： Objective To investigate the effect of oral tranexamic acid combined with Q-switched laser on chloasma and serum estradiol. Methods  This study was a randomized， clinically controlled trial in which 88 eligible chloasma women were selected according to inclusion and exclusion criteria and were randomized into two groups： the laser treatment group and the oral tranexamic acid combined with the Q-switched laser group （Combination treatment group）. All patients received two low-energy Q-switched laser treatments， and patients in the combination treatment group received 8-week oral tranexamic acid treatment and laser treatment. Patients with pre- and post-treatment conditions were assessed using a modified melasma area and severity index （mMASI score） and a clinical improvement scale. Serum estradiol and sex hormone binding globin concentrations in peripheral blood before and after treatment were measured by radioimmunoassay. Results  At 4 weeks after the second Q-switched laser treatment，the mean mMASI of both groups was significantly lower than baseline， and the reduction percentage of mMASI score in the combination treatment group was significantly lower than that in the laser treatment group. Based on the overall clinical improvement assessment， the number of patients with grade 3 and higher in the combination treatment group was higher than that in the laser treatment group， while none of the laser treatment groups reached grade 4. Serum estradiol levels were not significantly reduced in the laser-treated group after treatment，where was serum estradiol levels in the combination-treated group were significantly decreased after treatment， but sex hormone binding globin in the combination-treated group were significantly increased after treatment. Conclusion  Women with chloasma got better results from treatment of oral tranexamic acid combined with Q-switched laser than treatment of laser alone.

Key words： tranexamic acid;Q-switched laser;chloasma; estradiol;sex hormone binding globin; mMASI score

黄褐斑是亚洲人群中一种常见的色素增加性疾病，主要出现在易被阳光照射的区域，包括面部、脸颊、前额、上唇、鼻子和下巴，呈现对称的色素沉着斑[1]。尽管目前已经发现许多因素与黄褐斑相关，包括遗传、妊娠、激素治疗，甲状腺疾病和化妆品等，但暴露于紫外线（UV）光仍然是其中最重要的因素[2]。针对黄褐斑有多种治疗选择，但考虑到各类治疗方案的潜在副作用和高复发率，尚没有一种最佳的治疗方案。既往的流行病学研究显示黄褐斑在育龄期女性多发，且和妊娠密切相关。牟韵竹等[3]研究表明黄褐斑患者的雌二醇水平显著高于正常对照组的雌二醇水平。而且妊娠中雌二醇水平是明显增高的，这些临床现象提示血清雌二醇水平与黄褐斑的发病存在一定的相关性。体外研究表明雌二醇可以直接促进黑素细胞的增殖、增强酪氨酸酶的活性，进而增长了黑色素的产生[4]。笔者推测在临床治疗中降低患者雌二醇的水平可能降低黄褐斑的复发率，但尚不清楚氨甲环酸及其他传统治疗黄褐斑的方法是否能改善患者体内的血清雌二醇水平。因此，这项前瞻性研究的目的是评估口服氨甲环酸联合低能量Q开关激光治疗黄褐斑的效果，以及其对患者血清雌二醇水平的影响，为临床治疗黄褐斑方案的选择提供研究证据。

1  资料和方法

1.1 一般资料：研究共纳入88例女性黄褐斑患者，皮肤类型为Ⅲ型和Ⅳ型，年龄18～45岁。患者被随机分配到联合治疗组或激光治疗组，联合治疗组46例，平均年龄（44.4±7.9）岁;激光治疗组42例，平均年龄（43.2±6.91）岁，两组患者一般资料比较无显著性差异（P>0.05），具有可比性。所有患者对本次研究知晓同意，并自愿签署知情同意书。本研究经笔者医院机构审查委员会审核批准。

1.2 纳入和排除标准：纳入标准：依据2010年版《黄褐斑和白癜风治疗标准》诊断为黄褐斑的女性[5]。排除标准：①既往使用激光或光学设备治疗黄褐斑者;②妊娠或哺乳期女性;③当前或既往使用口服避孕药物或抗凝药物治疗者;④有任何光敏性皮肤病或光敏感综合征的病史;⑤出血性疾病病史;⑥既往或目前的妇科内分泌疾病史。

1.3 治疗方法：激光治疗组：治疗前，使用2.5%利多卡因盐酸和2.5%丙胺卡因的混合物进行局部敷用1h。采用WON-COSJET 激光治疗仪（韩国WON TECHNOLOGY 公司生产）低能量Q开光1 064nm激光治疗，能量为2.0J/cm2和直径7mm的光斑尺寸，每4周治疗一次。治疗后建议所有患者使用防晒系数大于30的防晒霜，并且不使用其他祛斑美白产品或角质剥脱产品;联合治疗组：患者口服氨甲环酸（125mg氨甲环酸，53mg涂层抗坏血酸，40mg L-半胱氨酸，4mg泛酸钙和1mg吡哆醇盐酸），剂量为750mg/d，共8周，同时还接受两轮低能量Q开关激光治疗，每4周治疗一次。

1.4 疗效评价

1.4.1 采用两个评分量表：修改后的黄褐斑面积和嚴重性指数（mMASI）以及基于临床照片的临床改善评分。mMASI评分系统依据Pandya等具体描述的方法进行[6]。临床改善评分依据两名未参与研究的皮肤科医师的客观临床评估，使用以下评分系统比较患者的基线和治疗2个月后的照片：0级（恶化或病情稳定），1级（轻度改善，0～25%）;2级（中度改善，26%～50%）;3级（显著改善，51%～75%）和4级（几乎完全改善，≥75%）。每次就诊时，评估与药物相关的不良反应（恶心，呕吐，心悸或血栓形成相关病症）和激光治疗相关的不良反应（持续性红斑，炎症后色素沉着过度和色素减退）。

1.4.2 血清雌二醇测定：两组患者在治疗前和治疗结束后4周来医院测空腹血清雌激素和性激素结合球蛋白，需于月经周期的第3～5d（卵泡期）进行。

1.5 统计学分析：使用SPSS 18.0进行数据统计分析，所有测量值均以（均数±标准差）的形式表示。使用配对t检验分析治疗组的功效，以比较基线和治疗后的黄褐斑变化。使用独立的t检验来比较两组之间黄褐斑改善的差异，使用卡方检验比较两组之间的临床改善评分。P<0.05被认为具有统计学意义。

2  结果

2.1 治疗前mMASI评分和血清雌二醇水平：治疗前，两组患者的年龄、基线mMASI评分以及血清雌二醇水平比较，无统计学意义（P>0.05）。

2.2 治疗后mMASI评分和临床症状改善评级比较：根据mMASI评分系统评估治疗方案的疗效，完整病例分析显示两组治疗后mMASI评分均显著下降;此外，在第二次治疗后4周，联合治疗组mMASI评分降低的平均值明显高于激光治疗组（P<0.05），见图1。

依据两名未参加治疗的医生评估的临床改善评分，笔者进一步比较了患者第一次就诊时的外观表征和治疗结束后4周的外观表征。联合治疗组中，治疗结束后4周，10例患者临床改善率超过50%（评级≥3级），其中4例患者临床改善率大于75%（4级）;激光治疗组中，治疗结束后4周只有4例患者临床改善率超过50%，没有患者临床改善率达到4级。激光治疗组中对治疗没有反应（临床改善评级为0级）的患者数量显着高于联合治疗组（联合治疗组8.7% vs 激光治疗组42.9%，P=0.02）。

联合治疗组中有4例患者出现了与药物相关的胃灼热症状，2例患者出现恶心症状。所有患者在激光治疗后都出现短暂性红斑，但两组均未出现严重不良事件，如：结痂、感染、色素沉着或大疱。

2.3 两组患者治疗后血清雌二醇的改变：治疗后，联合治疗组血清雌二醇水平显着下降（124.9±77.3 vs 92.3±52.1，P<0.05），而激光治疗组治疗前后的雌二醇水平没有显著差异（129.2±67.3 vs 119.2±58.4，P=0.15）。治疗结束后，联合治疗组的血清雌二醇水平显著低于激光治疗组（92.3±52.1 vs 119.2±58.4，P=0.02）;治疗后，联合治疗组血清性激素结合球蛋白水平显着升高（54.3±7.1 vs 74.1±8.2，P=0.00），而激光治疗组治疗后的性激素结合球蛋白水平没有显著差异（56.6±6.4 vs 63.5±6.9，P=0.33）。治疗结束后联合治疗组的血清性激素结合球蛋白水平显著高于激光治疗组（74.1±8.2 vs 63.5±6.9，P<0.05）。

3  讨论

3.1 黄褐斑的治疗及相关机制：黄褐斑是色素沉着过度的疾病，因其高复发率，在临床治疗中给医生和患者带来了很多困扰。针对黄褐斑的治疗，需要更安全有效的治疗方式。基于亚细胞选择性光热解理论的概念，1 064nm波长的Q开关激光能够使激光穿透真皮并靶向黑素细胞，局部吸收的能量选择性地破坏黑素细胞而不破坏周围组织。因此，1 064nm波长的Q开关激光已被用于治疗真皮层中出现的各种良性色素性病变，包括太田痣和后天性太田样斑痣[7]。低能量Q开关激光激光改善黄褐斑的具体机制尚不清楚，可能是与黑素细胞的分泌相关[7]。治疗持续时间长、炎症后色素沉着过度的风险和高复发率都是使用低能量Q开关激光治疗黄褐斑的明显缺点。因此，需要联合其他方法或合适的药物增强其功效。

氨甲环酸传统上用于治疗或控制出血性疾病，因其能通过抑制纤溶酶原赖氨酸受体，实现了选择性抗纤维蛋白溶解作用。虽然不清楚氨甲环酸治疗色素沉着症的机理，一种可能的机制是其能抑制紫外线诱导的角质形成细胞的纤溶酶活性。有研究表明氨甲环酸抑制纤溶酶原结合于角质形成细胞，减少游离的花生四烯酸的量，减少前列腺素的产生，并最终下调黑素细胞中酪氨酸酶活性[8]。其他研究表明，纤溶酶不仅可以刺激花生四烯酸的释放，还可以促进α-黑素细胞刺激激素，这是一种黑素瘤发生的主要介质[9]。已经有一些研究描述了使用氨甲环酸治疗色素沉着过度的各种给药途径，包括局部脂质体制剂和皮内微量注射。近来有几项研究表明，口服氨甲环酸是治疗黄褐斑的一种有效方便的方式。本研究发现当与低能量Q开关激光联合使用时，mMASI的平均降低显著大于单独的低能量Q开关激光激光治疗。此外，联合治疗组中临床改善达到大于50%和大于75%的患者数量更多，而单独的激光治疗组中没有改善超过75%的患者。这些结果说明口服氨甲环酸与低能量Q开关激光相结合治疗黄褐斑，其疗效优于单独低能量Q开关激光治疗。

3.2 黄褐斑与雌二醇的关系：黄褐斑的发病因素多种多样，目前尚不清楚其主要病因。雌二醇可以通过增加黑素细胞的活性促进皮肤的色素沉着，多数女性患者在绝经年龄以后，伴随体内雌激素水平的下降，黄褐斑症状会有所消退。而育龄期的女性在停用雌激素药物或口服避孕药后，黄褐斑症状也会有所减退[10]。研究表明人体的真皮细胞中存在雌激素的受体（ERα受体和ERβ受体），发生黄褐斑的皮损处ERα受体和ERβ受体表达显著高于周围的正常真皮细胞[11]。本研究发现激光治疗后患者的血清雌二醇水平没有显著下降，但是口服氨甲环酸联合Q开关激光治疗后患者血清雌二醇水平显著下降，这可能与患者的血清性激素结合蛋白升高相关。这一结果也和联合治疗组的治疗效果优于激光治疗组相吻合，但由于本研究的随访时间较短，目前尚不清楚降低的血清雌二醇水平是否和黄褐斑的复发有关联。未来大样本更长期的研究仍需要进一步验证上述结果。

3.3 本研究的不足：关于并发症，低能量Q开关激光已被证明在治疗韩国人黄褐斑中是安全和可靠的。除了术后早期出现的红斑和水肿外，没有其他的相关副作用，包括炎症后色素沉着过度、点状白斑病和萎缩性瘢痕。此外，和既往关于口服氨甲环酸给药的研究一致的是，在笔者为期8周的研究中也没有发生明显的药物相关不良反应，只有少数参与者出现了轻度胃肠道不适。因此，笔者认为口头氨甲环酸（750mg/d）可以安全使用8周，但还需要进一步优化氨甲环酸的给药方式。尽管本研究数据表明低能量Q开关激光联合口服氨甲环酸药物的治疗可能是黄褐斑的有效治疗方法，但本研究的另一项局限性是所用口服药物中有其他混合干擾成分。据报道，口服药物中的添加剂，包括抗坏血酸和L-半胱氨酸都会影响黑色素的生成，尽管这些添加剂在口服药物中的用量远远低于正常服用维生素C和L-半胱氨酸的量。

总之，口服氨甲环酸联合低能量Q开关激光治疗黄褐斑的临床疗效优于单独的激光治疗，并且能降低患者的血清雌二醇水平。

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[收稿日期]2019-01-29

本文引用格式：符林瑜，吴伟伟，徐博譞，等.氨甲环酸结合Q开关激光治疗女性黄褐斑的疗效及对血清雌二醇水平的影响[J].中国美容医学，2020，29（8）：65-68.