钯（Ⅱ）／TPPTS催化3-吡啶硼酸在水相中的Suzuki反应研究

付兴丽，冯 杰

（1.广西工业职业技术学院教务科研处，广西南宁530001；2.广西壮族自治区计量检测研究院，广西南宁530007）

杂环多芳烃化合物因其具有特殊的结构特点，使其在化学、物理性质上表现出不同于单环芳烃化合物的多种特性，这也是其成为医药、材料、工业催化剂的重要骨架分子的原因[1]。例如，以聚噻吩、聚吡咯等为代表的杂环共轭高分子具有独特的光电性能、自组装性能和结构的可调控性[2]；以芳基吡咯、芳基咪唑、联吡啶为代表的杂环联芳烃配体在偶联反应和自由基环化反应中取得了很好的催化效果[3]。因此，含有杂环的多联芳烃的合成具有重要的现实意义。

通常情况下含有杂环的多联芳烃的合成往往是通过钯催化的Suzuki偶联反应来进行。传统的Suzuki偶联反应是采用卤代杂芳环和芳基硼酸作为反应底物进行偶联，该方法只需要在普通的催化体系下就能较好地完成反应[4]。近年来，另一种采用杂芳环硼酸和卤代芳烃作为反应底物的Suzuki偶联方法引起了人们的关注。由于杂芳环硼酸特殊的结构特点，在钯催化的Suzuki反应中活性低、副反应多，成为Suzuki偶联反应研究的热点和难点[5]。

在杂芳环硼酸中，吡啶硼酸是Suzuki偶联反应中十分具有挑战性的一类底物。研究发现，吡啶环的缺电性使其相应的硼酸化合物性质不稳定，容易自身解离而失去反应活性。此外，吡啶环上氮原子上的孤对电子具有很强的配位能力，易与Suzuki反应体系中的过渡金属原子络合，这种络合能力会造成催化剂失活[6]。近年来，国内外一些课题组通过不断探索新的催化方法，以克服吡啶硼酸反应活性低等缺点，使其能更好地通过Suzuki反应制备功能化的吡啶类联芳烃化合物。Bryce等报道了首例吡啶硼酸的Suzuki偶联反应，在Pd（PPh3）4或Pd（PPh3）2Cl2催化下，多取代3-吡啶硼酸与溴代杂环化合物反应可得到中等及以上的偶联产率[7]。Buchwald等将二环己基联芳烃单膦配体应用于钯催化的吡啶硼酸与氯代芳烃的Suzuki偶联反应中取得了满意的催化效果[8]。Fu等以PCy3／Pd2（dba）3作为催化剂，同样在吡啶硼酸与氯代芳烃的Suzuki偶联反应中表现优异[9]。Doucet等合成的膦配体Tedicyp同样对吡啶硼酸的Suzuki偶联有一定效果[10]。Plenio等则将水溶性单膦配体Flurenylphosphines应用于这类反应中，首次实现了水相中吡啶硼酸的 Suzuki偶联[11]。

在先前的工作中，将联吡啶双膦配体P-Phos应用于钯催化的3-吡啶硼酸的Suzuki反应中，对于不同取代的溴代和氯代芳烃获得了优异的偶联产率[12]。现在我们将一种水溶性的单膦配体TPPTS（三苯基膦-3，3’，3”-三磺酸钠）应用于钯催化的吡啶硼酸的Suzuki偶联反应，可在水相中高产率地制备一系列含吡啶联芳烃化合物。该方法与其他文献报道相比有以下优越性。首先，反应在水相中进行，绿色、低毒；其次，配体结构简单，可工业化生产，价格低廉；最后，催化剂可循环利用，高效、环保。因此，Pd（Ⅱ）／TPPTS催化体系应用于吡啶硼酸的Suzuk偶联反应具有研究意义和应用前景。

一、反应条件的优化

在初始实验中，以4-甲氧基溴苯和3-吡啶硼酸作为模板底物对水相中的Suzuki反应条件进行了一系列的优化，实验结果如表1所示。

首先，考察了不同钯盐和膦配体组合的催化效果。在加入2倍当量的磷酸钾作为碱和2 mol%TBAB（四正丁基溴化铵）作为相转移催化剂的反应条件下，使用水溶性配体TPPTS的反应产率明显要高于使用非水溶性的 TPP 配体（Entry 2，4对比 Entry1，3）；钯源对模板反应的影响也很大，与氯化钯相比，醋酸钯表现出了更高的催化活性（Entry 4对比Entry2）。其次，考察了不同催化剂用量和催化剂配比对反应的影响。实验表明，在Pd（OAc）2／TPPTS催化体系下，提高催化剂的用量不能有效提高反应产率（Entry 5对比Entry 4），适当提高的膦配体比例却能显著提高反应活性（Entry 6对比Entry 4，7），确定的最佳催化剂用量为 Pd（OAc）22 mol%、TPPTS 8 mol%。然后，考察了不同碱对反应的影响。当加入碳酸铯作为碱时，反应产率可大于80%，与加入磷酸钾或碳酸钾相比得到了显著提升（Entry 9对比Entry 8，6）。最后，考察了相转移催化剂对反应的影响。Entry10-11表明，CTAB（十六烷基三甲基溴化铵）作为相转移催化剂时，反应产率更高（Entry 11对比Entry 9）；反之，若不加入相转移催化剂，催化活性明显降低（Entry 10）。

表1 反应条件的优化aTable 1 Optimization of the Reaction Conditions.a

二、反应底物的拓展

通过一系列的条件筛选，我们确立了水相中3-吡啶硼酸的Suzuki反应的最佳反应条件为：2 mol%Pd（OAc）2、8 mol%TPPTS、2 倍 当 量 的 Cs2CO3、5 mol%CTAB、2 ml H2O、100℃，并在该条件下对反应底物进行了普适性拓展。实验结果如表2所示。

表2中的底物拓展结果表明，无论是供电子基团取代的溴代芳烃还是缺电子基团取代的溴代芳烃，都能在最优催化条件下与3-吡啶硼酸进行Suzuki偶联，以中等至优异的收率得到相应的催化产物。当反应底物上连接着活性官能团，如醛基、羰基时，催化活性也没有明显降低（Entry 3，6）。值得注意的是，芳烃取代基的空间位阻效应在Suzuki反应中对收率有很大影响。间位或对位单取代的溴苯都获得了很高的收率（Entry 1-8），临位取代的溴苯的偶联产物收率显著降低（Entry 9-11），而空间位阻更大的双取代或三取代溴苯在该体系下只能以中等收率转化为相应的偶联产物（Entry 12-14）。该实验结果表明，取代基的空间位阻会阻碍Pd-TPPTS过渡金属络合物与底物的螯合作用。此外，一些溴代稠环芳烃和溴代杂环芳烃也能很好地与3-吡啶硼酸在该催化体系下完成偶联（Entry 15-19）。特别是对于3-溴喹啉和5-溴嘧啶，能几乎等量转化为相应的偶联产物（Entry 16，19），为该催化体系应用于合成含有多个杂原子芳烃骨架的生物活性分子提供了新方法。

表2 一系列卤代芳烃与3-吡啶硼酸在水相中的Suzuki反应aTable 2 The Suzuki Reactions Between a Variety of Aryl Halides and 3-Pyridylboronic Acid in Water.a

三、催化剂的回收循环使用

在实验过程中我们发现，每次催化反应完成后反应体系会分为两层，有机层为偶联产物和未完全反应的原料，水层为反应溶剂和催化剂残留。因此，我们尝试将水层中的催化剂分离出来，重新加入新的反应底物和其他辅料来验证催化剂的回收循环性能。

如图1所示，以3-溴苯乙酮和3-吡啶硼酸作为模板底物对该催化体系在Suzuki偶联反应中的回收循环性能进行考察。令人惊喜的是，催化剂在循环使用5次之后仍然表现出了较高的催化活性。每次循环完成后只需用乙酸乙酯对催化体系进行简单的萃取即可将产物分离出来。据我们所知，这是首例在水相中吡啶硼酸的Suzuki偶联反应中对钯催化剂实现有效回收利用再循环的报道。

图1 3-溴苯乙酮和3-吡啶硼酸的Suzuki反应催化剂循环回收实验a，bFigure 1 Recycling Results for the Suzuki Reaction of 1-（3-Bromophenyl）Ethanone and 3-Pyridylboronic Acid.a，b

四、实验部分

（一）仪器与试剂

试剂：3-吡啶硼酸为本实验室自行合成；氯化钯、醋酸钯、TPP、TPPTS、TBAB、CTAB、柱层析硅胶（300-400目）、石油醚、乙酸乙酯和所使用的无机碱、卤代芳烃均为市售化学品；二次蒸馏水使用前按常规方法进行过无氧处理。

仪器：Bruker Advance 400MHz核磁共振仪（主要用于表征产物分子的化学结构）、NEXUS FT-IR红外光谱仪（主要用于催化剂、产物分子的官能团分析）、CARLO ERBA 1106型元素分析仪（主要用于验证产物分子的化学结构）、XRC-1型显微熔点测定仪（主要用于表征产物分子的物理化学性质）、GC-920气相色谱分析仪（ALLTECHTM，EC-1TM，30*0.32mm，0.25um毛细管色谱柱，氢火焰检测器）（主要用于检测催化反应的产率）。

（二）实验方法

TPPTS／PdCl2体系下3-吡啶硼酸的Suzuki反应的一般实验步骤：

在 Schlenk 反应试管加入 TPPTS（22mg，0.04mmol），醋酸钯（2mg，0.01mmol），3-吡啶硼酸（92mg，0.75mmol），CTAB（3.5mg，0.01mmol）或 TBAB（8mg，0.025mmol），再加入卤代芳烃（0.5mmol），在真空与氮气间置换三次后，加入水2ml，在氮气保护下升温至100℃，搅拌回流5-20h。

反应的后处理：反应液冷却至室温后，乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，旋去溶剂，剩余物经柱层析硅胶分离，石油醚-乙酸乙酯体系为洗脱剂。

五、结 论

本文成功将钯（Ⅱ）-TPPTS催化剂体系应用于3-吡啶硼酸的水相Suzuki偶联反应，对于大多数溴代芳烃而言，该催化剂展现出了良好的催化活性，能以中等至优异的产率得到杂环多芳烃目标化合物。并且，该催化剂还可通过简单的萃取进行回收循环再利用，在循环使用5次后仍能对3-溴苯乙酮和3-吡啶硼酸的Suzuki反应表现出较好的催化性能。事实证明，钯（Ⅱ）-TPPTS配合物是一类高效、绿色的合成多环芳烃的催化剂，具有广泛的催化应用价值。