78例氯吡格雷不良反应的文献分析

（厦门大学附属第一医院药学部，福建 厦门 361022）

氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，本身为无活性的前体药物，进入体内后经过代谢才能发挥抗血小板作用，其作用机制在于与血小板的ADP受体结合，拮抗ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而不可逆地抑制血小板的聚集。氯吡格雷主要用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件和急性冠状动脉综合征（ACS）的患者。大量临床研究已证实抗血小板治疗对血栓性疾病一级和二级预防的益处，然而抗血小板药物是一柄“双刃剑”既可治病，又可以导致不良反应的发生（如消化道损伤、出血等）[1]，为全面了解氯吡格雷不良反应发生的规律和特点，本文通过检索收集国内近年来报道的氯吡格雷不良反应的病例个案报道，整理并进行统计分析，旨在为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源：以“氯吡格雷”和“不良反应”为关键词，通过检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普数据库，筛选出2001年～2018年氯吡格雷所致的ADR个案文献报道，并查阅原文献，剔除患者基本资料报道不全及按ADR判断标准而无法判断不良反应因果关系报道、同一病例不同期刊重复报道、综述等非病例和重复病例报道，共筛选获得符合标准的入选文献共计64篇，涉及78例个案病例报道。

1.2 方法：采用回顾性分析方法，对所收集78例ADR文献报道病例按患者的性别、年龄、ADR发生时间、合并用药情况、累及器官或系统与临床表现、预后及转归等进行统计分析。

2 结果

2.1 性别和年龄分布：78例ADR病例中，男性56例（71.8%），女性22例（28.2%），年龄在37～96岁之间，中位年龄67岁，构成比最高的为61～70岁（38.5%），其次为71～80岁（28.2%），其中＞61岁患者占76.9%，各年龄阶段的 ADR分布见表1。

表1 氯吡格雷ADR患者的性别与年龄分布

2.2 ADR发生时间分布：ADR发生时间范围较为广泛，其中以用药后2～7 d发生者最多，最快发生在用药后30 min，最迟发生在连续用药1年后（表2）。

2.3 合并用药情况：在78例ADR患者中，氯吡格雷单独用药发生ADR有18例（23.1%），其他60例（76.9%）患者均为联合用药时出现ADR，其中有48例（61.5%）患者合并使用阿司匹林，仅与阿司匹林联合用药发生ADR的患者有12例（15.4%）。

2.4 氯吡格雷致ADR 累及系统-器官及临床表现，见表3。

表2 氯吡格雷ADR发生时间分布

表3 氯吡格雷致ADR 累及系统-器官及临床表现

2.5 ADR预后及转归：在78例ADR患者中，2例患者因再生障碍性贫血或血小板减少症引起多脏器功能衰竭而死亡[2-3]，1例患者因致死性全血细胞减少继发性感染性休克而死亡[4]，24例患者停用氯吡格雷后未给予处理症状消失或好转，42例患者接受抗过敏、糖皮质激素、重组人粒细胞刺激因子升白细胞等对症治疗方法处理后痊愈出院。9例患者更换为其他抗血小板药物进行治疗（如西洛他唑、替格瑞洛等），随访未再出现不适症状。

3 讨论

由表1可知，78例ADR病例中，男性56例（71.8%），构成比最高的为61～70岁（38.5%），且＞61岁患者发生ADR最多（60例，76.9%），ADR发生具有明显的年龄和性别偏向性，可能与冠心病和冠状动脉综合征患者主要为老年患者有关，而氯吡格雷主要经肾脏排泄，由于高龄患者肾脏排泄功能和肝脏代谢功能的降低，同时大部分伴有高血压、冠心病等慢性疾病服用多种药物治疗，更易导致高龄患者成为ADR发生的高发人群。

由表2可知，氯吡格雷导致ADR在用药后各个时间段均可发生，最快发生在用药后30 min，最迟发生在连续用药1年后，这与患者的个体差异、配伍用药及术后用药等多种情况密切相关，其中多分布于用药后30 d内出现ADR（61例，78.2%），建议在服药1个月内密切关注患者有无皮肤过敏、发热、出血、胃肠道损伤等易于发现症状，同时应密切监测血常规等生化指标及时发现血象有无异常，及时干预并避免严重ADR的发生[5]，然而连续用药＞120 d仍有10例（12.8%），鉴于冠状动脉介入术（PCI）后需长期口服阿司匹林或氯吡格雷可以降低亚急性、慢性血栓及支架内再狭窄的发生率，临床试验证实两药长期联合应用可明显提高抗血小板疗效，但却使出血并发症增加，以胃、十二指肠及脑出血多见，尤其合并高危因素患者长期联合口服阿司匹林和氯吡格雷导致的消化道出血风险增加[7]，应根据指南应用阿司匹林及氯吡格雷，1年后应用氯吡格雷，应定期监测血常规、尿粪潜血和凝血指标，若发现出血应及时处理。

由表3可知，血液系统损害在氯吡格雷致ADR累及系统或器官所占比例最高（37例，47.4%），主要临床不良反应表现为白细胞减少、白细胞、粒细胞和血小板减少、白细胞及血小板减少、血小板减少、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血和致死性全血细胞减少等。其中以白细胞减少（21例）为主要临床表现，6例患者停用氯吡格雷后白细胞计数逐渐恢复正常值。8例患者停用氯吡格雷，并行抗感染、重组人粒细胞刺激因子、鲨肝醇、利可君等升白细胞，白细胞逐渐恢复至正常水平，均好转痊愈出院。在用药过程中应时刻注意监测血象变化，若发现发热、白细胞或者粒细胞减少等异常情况，应及时停药并积极治疗，必要时行骨髓穿刺检查。6例发生血小板减少症，既往文献中关于单独使用氯吡格雷引起血小板报道很少，多为氯吡格雷与其他药物（抗血小板药、抗凝药和非甾体抗炎药）合用导致[3,7-8]。虽阿司匹林可抑制前列腺素合成，使血小板环聚酶发生不可逆的乙酰化，从而缩短血小板寿命，然而导致严重血小板计数减少的发生率却较少。临床对于长期服用氯吡格雷者应密切关注其联合用药，尽量避免联合应用具有诱导血小板计数减少的药物，如果治疗中必须联合应用，需定期检测血常规，应在治疗的前3个月每2周检测1次，以后每2个月检测1次[9]。

3例发生再生障碍性贫血的患者，其中有1例患者用药17 d后未遵医嘱定时监测血常规，致急性再生障碍性贫血引起多脏器功能衰竭而休克死亡[2]。再生障碍性贫血简称再障，是一组由多种病因所致的骨髓造血功能衰竭性综合征，以骨髓造血细胞增生减低和外周血全血细胞减少为特征，临床以贫血、出血和感染为主要表现，药物是导致再障最常见的发病因素。急性再生障碍性贫血临床发病急，贫血呈进行性加重，常伴有严重感染及内脏出血，但只有开口于外部的脏器出血才能为临床所查知，如发现不及时或无法控制，将导致严重的后果，应密切监测患者血象，及时发现问题，给予积极的治疗。

出血（11例，14.1%）和胃肠道损害（8例，10.2%）是抗血小板药物较常见的不良反应，阿司匹林对消化道黏膜有直接刺激作用，同时可使环氧化酶（COX）活性中心的丝氨酸乙酰化，从而抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，导致前列腺素（PG）生成减少。PG主要调控胃肠道血流和黏膜的功能。PG生成减少是阿司匹林引起胃肠道黏膜损伤的主要原因。ADP受体拮抗剂通过阻断血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用。与阿司匹林不同，ADP受体拮抗剂并不直接损伤消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而影响新生血管生成和溃疡愈合[10]。两药联合应用可明显增加严重出血的危险。针对不同血小板激活的不同途径，联合不同类型的抗血小板药物能更好的抑制血小板激活，以预防PCI术后血栓事件的发生。PCI术前、术后应给予充分的抗血小板治疗，氯吡格雷可应用1年以上，特别是在使用药物涂层支架术后[11]。为了减少出血的风险，需密切观察患者有无出血情况，定期监测血小板、凝血功能；与抗凝、其他抗血小板药物联合时注意药物的相互作用；重视药物的个体差异性，对于高龄患者，适当调整药物的剂量、给药间隔和持续给药时间[12]。

氯吡格雷的疗效源于它的抗血小板活性，这主要依赖于在细胞色素P450系统作用下转变的活性代谢产物，主要为CYP2C19，若患者的CYP2C19等位基因为无功能的纯合子，则在推荐剂量下氯吡格雷的代谢产物生成减少，对血小板活性的作用也会降低（称为“CYP2C19慢代谢型”），可通过检查鉴别这部分患者，对于CYP2C19慢代谢型患者考虑替代治疗，同时避免与奥美拉唑或者艾司奥美拉唑配伍使用，使用本药会增加出血风险，如果需要暂时停药，在停药后需立即重新开始治疗[13-14]。氯吡格雷具有延时、易发生药物间相互作用、出血风险等特点，难以满足即刻起效的临床需求，临床疗效也会受到一定影响，同时个体间也会因此出现较大的差异。

有8例患者因氯吡格雷ADR而无法再次服用，将其替换为替格瑞洛后，未再发生不良反应。因替格瑞洛可通过双重途径发挥抗血小板作用，选择性抑制ADP的关键靶受体P2Y12，不受CYP2C19基因多态性影响，起效迅速，疗效稳定，同时未增加出血风险[15]。对这部分患者可利用药物基因检测工具，结合药物相互作用等特点，从基因水平上减少ADR的发生，促进氯吡格雷的临床应用，优化抗血小板的治疗方案，实现药物的个体化治疗目标[14]。

综上所述，氯吡格雷抗血小板治疗作用疗效确切，但其不良反应一定程度上限制了其在临床的应用，应加强药物治疗后ADR的安全监测，及时发现并减少ADR的发生，合理选择联合用药实行个体化给药方案，并积极探索研制其他新型抗血小板药物。