656例药物性肝损伤病例的回顾性分析

程 遥，王景红，夏 坤，蒋季明，周惠萍

(中国中医科学院望京医院药学部，北京 100102)

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指在治疗过程中由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害，或肝脏对药物及其代谢物发生过敏反应所致的疾病[1]。本研究通过对656例DILI患者的临床资料进行回顾性分析，对造成DILI的药物进行相关研究和探讨，以助于预防、及时识别DILI，减少DILI的发生。

1 资料与方法

从医院信息系统中提取2010年1月至2019年6月中国中医科学院望京医院(以下简称“我院”)诊断为DILI的656例住院患者的信息，建立我院既往DILI患者用药信息数据库，对数据库中搜集到的信息进行回顾性调查分析；以药品说明书为依据，对法规、权威书籍以及文献进行信息整理，梳理和总结可能导致DILI的药品，并对发生DILI患者的性别、涉及科室、原发疾病、可疑药物及用药史等进行总结分析。

2 结果

2.1 患者的一般情况

656例发生DILI的患者中，男性387例(占59.0%)，女性269例(占41.0%)，男性多于女性；其中，ICU 12例，创伤一科3例，风湿病科85例，妇科10例，肛肠科7例，骨关节二科4例，骨关节三科5例，骨关节四科6例，骨关节一科5例，骨伤综合科7例，呼吸科12例，急诊科21例，脊柱二科4例，脊柱一科8例，康复一科6例，脾胃病科15例，肾病内分泌科86例，外二科4例，外一科272例，心血管内科20例，针灸科11例，肿瘤科53例；中西药联合应用的患者共600例(占91.5%)，单独使用西药的患者共56例(占8.5%)。

2.2 患者的原发疾病分布

病例数排序居前5位的原发疾病分别为感染性疾病、皮肤病、胃病、心血管疾病和风湿病，见表1。

表1 656例DILI患者的原发疾病分布Tab 1 Distribution of primary disease in 656 patients with DILI

2.3 引起DILI的可疑药物

许多药物可以引起DILI。本研究中，引起DILI的中药饮片共57种，中成药共37种，西药共109种。多数DILI通常是由于联合应用2种或2种以上药物引起的，其中，西药联合用药中2种或2种以上抗菌药物联合应用引发DILI 12例；中西药联合应用2种或2种以上药物(中药+抗菌药物、中药+抗结核药、中药+抗肿瘤药+镇痛药、中药+抗糖尿病药、中药+抗菌药物+解热镇痛药以及中药汤剂+中成药+抗菌药物等)引发DILI 600例。引起DILI的可疑中草药分布见表2；引起DILI的可疑中成药分布见表3；引起DILI的可疑西药分布见表4。

表4 引起DILI的可疑西药分布Tab 4 Distribution of suspicious Western medicine causing DILI

表2 引起DILI的可疑中草药分布Tab 2 Distribution of suspicious Chinese herbal medicine causing DILI

表3 引起DILI的可疑中成药分布Tab 3 Distribution of suspicious Chinese patent medicine causing DILI

3 讨论

肝脏为药物代谢的主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。近年来，随着临床用药种类和联合用药治疗的增多，DILI的发生率也在逐年升高[2]。主要的原因为，DILI发病机制的复杂性和疾病的隐匿性，往往导致其在药品上市前的临床试验中不能完全被发现，而是在药品大量用于临床后才逐渐显现出来[3]。据世界卫生组织统计，DILI已成为全球死亡原因的第5位，对用药患者的健康造成了极大的威胁[4]。随着全球DILI相关报道逐年增多，其社会关注度不断提高，药物安全使用倍受重视，DILI的临床研究成为了非感染性肝病中的研究热点之一[5-6]。流行病学资料显示，DILI在发达国家人口中的发病率可达1/100 000至20/10 000[7-8]；在我国，DILI的年发病率约为92.95/100 000，总死亡率为8.59%[9]。

3.1 DILI与患者性别的关系

本研究收集的656例DILI患者中，男性患者占59.0%(387例)，女性患者占41.0%(269例)，与国外的研究结果不一致[10]。国外研究结果认为，女性对于药物的敏感性要高于男性，因此，女性发生DILI的风险也高于男性。考虑主要是由于本研究样本数量有限，故不能代表整体人群情况。

3.2 DILI与科室的关系

本研究中，外一科、风湿科和肿瘤科病例数排序居前3位。外一科收治患者的疾病特点以手术和感染为主，用药多以抗菌药物的联合应用为主。风湿科收治的患者多为类风湿性关节炎及免疫系统疾病，多中西药联合应用，多使用非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂以及中药汤剂与中药注射剂联合应用，加大了肝损伤发生风险，也不排除类风湿性关节炎疾病外的并发症累及到肝脏。肿瘤科的患者由于疾病的特点及并发症较多，用药比较复杂，涉及抗菌药物、心血管系统用药、消化系统用药和化疗药等。抗肿瘤药在杀伤恶性肿瘤细胞的同时对正常细胞也有损害。多种抗肿瘤药均可致肝损伤，可引起肝细胞的损伤、变性和坏死以及胆汁淤积，甚至诱发肝衰竭。抗肿瘤中药注射剂所致的肝损伤应引起临床医务工作者的重视。抗肿瘤中药的化学成分复杂，目前尚未完全明确，大多含有毒性成分，其安全性、有效性多基于经验，缺乏临床对照试验。

3.3 DILI与患者原发疾病的关系

本研究结果显示，感染性疾病、皮肤病、胃肠病、心血管疾病及风湿病的用药致DILI病例数排序居前5位。感染性疾病多以抗菌药物的使用为主，皮肤病常用药多以口服中成药、中药汤剂及外用为主。中成药及中药汤剂中多含有导致DILI的成分，不良反应发生率高。脾胃病科质子泵抑制剂的使用较为常见，质子泵抑制剂的肝毒性一般不会引起临床医师的关注，其药品说明书中“不良反应”项下有血清氨基转移酶升高的提示。本研究中，奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑发生的DILI均有上报，提示临床医师重视质子泵抑制剂的肝毒性。临床应合理使用质子泵抑制剂，对于一般消化性溃疡等疾病，不建议大剂量长期应用。脑血管疾病用药引起肝损伤较多，原因是患该类疾病的多为老年患者，存在长期多种药物联合应用的问题，且其代谢能力减弱而致药物蓄积中毒。

3.4 DILI与药物的关系

在西方发达国家，引起肝损伤的药物主要为非甾体类抗炎药、抗菌药物、中草药和膳食补充剂[11]。尤其是草药和膳食补充剂的潜在肝毒性越来越受到重视，美国和冰岛均报道，草药和膳食补充剂约占DILI病因的16%[12]。在我国，引起肝损伤的药物则主要为中草药及中成药、抗感染药、抗肿瘤药、激素类药物、心血管系统用药以及非甾体抗炎药等[13]。尤其我院作为中医医院，中草药及中成药的使用占有很大比例，因此，中药肝毒性的问题应得到重视。在我国，由于中草药的不规范使用、药物质量不佳等原因，中药致肝损伤的发生率逐渐升高，尤其是一些传统认为安全无毒的补益类中药(如何首乌、补骨脂等)的肝损伤事件频发，甚至导致患者死亡，引起了国内外临床工作者对中药致肝损伤的高度关注。

本研究结果显示，导致DILI的可疑中药中，以含蒽醌类中药引起DILI的病例数最多，主要涉及药物包括何首乌及大黄，患者通常出现乏力、恶心、食欲缺乏、尿黄、皮肤及巩膜黄染等症状。蒽醌类药物主要通过肝细胞脂质过氧化、破坏肝细胞结构和代谢、肝脏代谢酶遗传多态性或免疫损伤等造成肝脏受损。何首乌具有补肝肾、益精血、乌须发和润肠通便的功效，其临床应用广泛。首先，何首乌中含有的二苯乙烯类、蒽醌类等化合物可能会导致肝毒性，并且何首乌的同科植物毛脉寥和翼寥、薯蓣科植物黄药子、头花千金藤可能会被混作何首乌，其中黄药子和头花千金藤具有较明显的肝毒性。因此，对特异质人群而言，常规剂量的制首乌也可能导致肝损伤[14]。其次，何首乌炮制品质参差不齐，现代简化的炮制手段摒弃了过去九蒸九曝制法，导致炮制不及或炮制太过，均可造成不同程度的肝损伤。大黄作为常用的刺激性泻药，在便秘的老年人中应用甚广，多数长期便秘的患者通过大黄来治疗便秘症状。中小剂量的大黄有利胆、退黄、泻下的作用，如果疗程过长、剂量过大，则可引起胆红素代谢障碍[15]。便秘患者长期用药是大黄引起DILI的重要原因。含萜类成分中药引起DILI的病例数居第2位，主要涉及中药雷公藤。雷公藤是治疗风湿类疾病及肾病的常用药，风湿类疾病及肾病患者需要长期用药的特性导致雷公藤代谢成分在体内蓄积，进而导致DILI的发生。

引起DILI的中成药中，以活血祛瘀类及安神类药物居多。我院是一家以中医骨伤科为重点、其他学科同步发展的医院，因此，骨伤科用药占主导地位，相应的骨伤科用药发生DILI的概率要高于其他科室用药。此外，由于老年患者及压力大的青年患者失眠情况突出，因此，安神药使用比例增大。除了药物本身含有肝毒性成分外，中成药的制剂工艺、剂型及给药方式都是可能引起DILI的原因。例如，一些制剂的制备工艺包括药材前处理、分离纯化和浓缩干燥等，不恰当的制备过程与药物毒性密切相关。此外，药物肝毒性的大小还与其经过肝脏代谢的药物量及快慢有关，口服药物由于首过效应可导致肝脏中间代谢产物对肝脏的损伤。制剂中的药用辅料也与制剂的肝毒性相关，不排除个别DILI是辅料成分的肝毒性所致。人为因素也是造成DILI的重要原因[16]。中成药的使用均应注意辨证，而一些中医基础相对薄弱的临床中医师甚至是西医师不辨证开药也是造成DILI的因素。

引起DILI的西药中，以抗菌药物和化疗药居多。抗菌药物在住院患者中的使用率居高不下，涉及临床各个科室，而高使用率和不合理用药可能是其导致DILI的重要原因。肿瘤患者住院周期比较长，且本身免疫功能较差，对药物代谢能力较正常人弱，这可能为化疗药容易引起DILI的原因。

“是药三分毒”，无论是中药还是西药，其都具有双重作用，即在发挥药效的同时对机体产生不良反应。应正视、重视中药的肝毒性问题，既不能过度强调其安全性而滥用，也不可因其毒性而全面否定，应辨证地去认识和应用，切不可因畏其毒而“因噎废食”；而对于某些无毒药物所造成的中毒现象，多为应用不当所致，经合理、科学应用可完全避免毒性反应发生。

此外，作为中医医院，我院疾病的治疗离不开中西药联合应用。DILI的发生多与2种或2种以上药物联合应用有关，一些药物可能对药物代谢酶产生抑制作用，从而对合用药物在肝脏的代谢产生影响，导致药物在肝脏的蓄积，进而加重肝损伤的发生。通过对搜集的信息进行统计分析发现，导致DILI的药物中，中药饮片有57种，主要包括含有蒽醌类、挥发油、生物碱、萜类、重金属及毒蛋白类成分的药品。导致DILI的中成药(包括中药注射剂)有37种，主要涉及内科用药祛瘀剂、解表剂、安神剂、泻下剂以及骨伤科用药活血化瘀剂等。导致DILI的西药有109种，涉及抗菌药物、抗肿瘤药、心血管系统用药、消化系统用药和解热镇痛药等。中西药联合应用导致DILI的发生率为90.5%。目前，DILI的发病机制尚未清楚，临床上应尽量避免联合应用具有导致肝损伤风险的药物，尤其是对于既往有肝病史的患者，在用药选择上应注意药物本身或联合用药对肝脏的影响。

总之，DILI防治的关键在于预防。临床医师应对DILI具有清楚的认识，在用药前需认真详细询问患者病史，并严格根据患者病情需要及药品说明书进行处方用药，尽力避免应用或大剂量应用易致DILI的药物。同时，积极开展药品不良反应监测，只有早发现才能更好地治疗，降低肝损伤的危害。