四种药物治疗精神分裂症的疗效与经济学评价Δ

刘宏明，王 建，陈盛阳

(1.重庆医科大学附属南川人民医院药剂科，重庆 408400； 2.深圳市罗湖区人民医院药学部，广东 深圳 518001)

精神分裂症是一种涉及思维、情感、意识及认知行为等多方面障碍的常见精神疾病[1-2]。青壮年是主要的发病人群，患者起初通常智力正常、意识清楚，但伴随疾病的发展可能会造成患者智力等发生损害[3-4]。患者发病后，除对其日常生活、工作等造成严重影响外，还可能造成意外伤害，给患者家庭与社会带来重大负担[5]。流行病学调查结果显示，我国精神疾病发病率已升至15.6‰，作为十大经济负担最重的疾病之一，其诱导的经济负担约占所有疾病负担的20.0%[6]。针对精神分裂症的治疗更多的是采用药物治疗，因此，一线抗精神病药的药物经济学评价研究是医学和药学工作者的关注重点，亦是医学和药学工作者研究的热点问题之一。本研究应用成本-效果分析法评价四种一线抗精神病药用于治疗精神分裂症的经济性、有效性及安全性，旨在为优化精神分裂症治疗用药方案、节约治疗用药费用提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2019年4—8月重庆医科大学附属南川人民医院诊疗的门诊及住院精神分裂症患者565例的病历资料。纳入标准：(1)符合美国精神疾病诊断手册第5版 (DSM-Ⅴ) 中精神分裂症的诊断标准；(2)性别不限，年龄18～65岁；(3)使用抗精神病药单一。排除标准：(1)妊娠期、哺乳期妇女或计划妊娠者；(2)有严重躯体疾患如癫痫、肝肾损伤、糖尿病及血液系统疾病等；(3)伴有酒精等物质滥用者；(4)严重躯体残疾，无法完成随访或有关技能训练者；(5)必须长期联合应用其他药物如抗抑郁药、心境稳定剂及抗癫痫药者。按照纳入与排除标准剔除不合格病例，最终纳入500例病例资料进行回顾性研究；年龄18～64岁，平均(42±5.3岁)；病程1～36年。按照用药方案分为A组(128 例)、B组(126 例)、C组(123 例)和D组(123 例)。A组患者中，男性63例，女性65例；年龄18～63岁，平均(41±5.8)岁。B组患者中，男性64例，女性62例；年龄19～64岁，平均(42±4.7)岁。C组患者中，男性61例，女性62例；年龄20～64岁，平均(43±4.5)岁。D组患者中，男性60例，女性63例；年龄19～63岁，平均(42±5.2)岁。四组患者的一般资料相似，具有可比性。

1.2 方法

A组患者采用利培酮片(规格：1 mg)口服，维持剂量2～6 mg/d。B组患者采用奥氮平片(规格：5 mg)口服，维持剂量5～15 mg/d。C组患者采用阿立哌唑口崩片(规格：5 mg)口服，维持剂量10～30 mg/d。D组患者采用富马酸喹硫平片[规格：0.1 g(按C21H25N3O2S计)]口服，维持剂量150～750 mg/d。四组患者服药疗程均>6个月，收集病例资料按6个月为时间节点。治疗期间，必要时四组患者均可根据临床需要加用阿普唑仑、氯硝西半等改善睡眠；加用二甲双胍、格列吡嗪等纠正血糖；加用盐酸苯海索、盐酸普萘洛尔等对抗药品不良反应。

1.3 观察指标

观察四组患者的临床疗效、不良反应发生情况和复发情况，并四种治疗方案进行经济学评价。

1.4 疗效评定标准

采用阳性和阴性症状量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)评分减分率评定临床疗效[7]。治愈：PANSS减分率≥75%；显效：PANSS减分率为50%～<75%；有效：PANSS减分率为25%～<50%；无效：PANSS减分率<25%；总有效率=(治愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 药物经济学评价

参照药物经济学原理，成本包含直接成本、间接成本和隐性成本[8-10]。直接成本是药品成本+检查检验成本+住院成本的总和，是医疗服务项目产生的直接费用；间接成本包括交通费和误工费等患者个人及其监护人员的经济损失；隐性成本则是指患者因治疗疾病造成的精神困扰、失眠及生活困扰等隐形损失。考虑到间接成本与隐性成本涉及的因素较多，患者之间存在较大差异，故本研究仅就治疗精神分裂症药品成本进行对比。以总有效率为效果，进行成本-效果分析、增量成本-效果分析和敏感度分析。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 四组患者临床疗效比较

A、B、C及D组患者的总有效率分别为88.28%(113/128)、89.68%(113/126)、89.43%(110/123)及88.62%(109/123)，四组间两两比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，说明四种用药方案治疗精神分裂症的疗效相似。四组患者临床疗效比较见表1。

表1 四组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy among four groups [cases(%)]

2.2 两组患者治疗成本比较

本研究所述成本差异仅为药品成本差异。(1)A组患者服用利培酮片(规格：1 mg×60片/盒，2019年3月8日重庆市集中采购中选价格为10.02元/盒)，平均药品成本为112.23元。(2)B组患者服用奥氮平片(规格：5 mg×14片/盒，2019年3月8日重庆市集中采购中选价格价格：77.44元/盒)，平均药品成本为1 858.56元。(3)C组患者服用阿立哌唑口崩片(规格：5 mg×20片/盒，价格：46.93元/盒)，平均药品成本为1 576.86元。(4)D组患者服用富马酸喹硫平片(规格：100 mg×30片/盒，价格：48.57元/盒)，平均药品成本为1 087.98元。

2.3 成本-效果分析

成本-分析结果显示，A组方案成本-效果比(C/E)为1.27，较B组的20.72、C组的17.63和D组的12.28低且差异均有统计学意义(P<0.05)。增量成本-效果比(ΔC/ΔE)表示每增加1个效果单位所需增加的成本，常用最低成本作参照。本研究用A组作参照，与A组比较值越小表明追加成本越有意义，则该方案优势越大。结果显示，B组方案的ΔC/ΔE为1 247.38，追加成本优势最大；而C组、D组方案的ΔC/ΔE分别为9 764.20、2 869.85，提示增加成本疗效反而降低。由成本-效果分析可见，A组为最优势方案，见表2。

表2 四组方案的成本-效果分析结果Tab 2 Comparison of cost-effectiveness analysis among four groups

2.4 敏感度分析

药物经济学研究的数据通常存在不确切的因素，且分析结果常受一些难以控制的因素影响，所以需要采用敏感度分析来验证不同的假设对成本-效果降低结果的影响。自2019年“药品集中带量采购”政策实施以来，利培酮片与奥氮平片属于带量采购品种，鉴于利培酮片价格较低，后期降价可能性低，故假设其他三种药品费用20%进行敏感度分析，得出原结论不受各组敏感性分析的影响，见表3。

表3 敏感度分析结果Tab 3 Sensitivity analysis results

2.5 四组患者不良反应发生情况比较

收集四组抗精神病药治疗出现的不良反应，A组患者(利培酮片)发生最多的不良反应是椎体外系反应，B组患者(奥氮平片)发生最多的不良反应是体重增加，C组患者(阿立哌唑口崩片)发生最多的不良反应是胃肠道反应，D组患者(富马酸喹硫平片)发生最多的不良反应是椎体外系反应。A、B、C及D组患者的不良反应发生率分别为17.97%(23/128)、16.67%(21/126)、15.45%(19/123)及16.26%(20/123)，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 四组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse drug reactions among four groups [cases(%)]

3 讨论

精神分裂症是一种病因不明确、致死率高的精神综合性疾病，表现为反复发作，不断加重、恶化以及具有一定迁延性的发病特点，长期服用抗精神病药维持治疗是目前主要的干预治疗手段[11-12]。抗精神病药分为典型和非典型抗精神病药，典型抗精神病药主要有吩噻嗪类(脂肪胺类如氯丙嗪，哌嗪类如奋乃静，哌啶类如硫利达嗪)、硫杂蒽类如氟哌噻吨、丁酰苯类如氟哌啶醇、二苯氧氮平类如氯氮平、苯酰胺类如舒必利以及二苯丁哌啶类如五氟利多；非典型抗精神病药主要有利培酮、喹硫平、奥氮平、齐哌西酮及阿立哌唑，非典型抗精神病药已成为抗精神分裂症的第一选择。

本研究采用成本-效果分析法评价康复精神科及重性精神科最常用的四种新型抗精神病药(利培酮片、奥氮平片、富马酸喹硫平片及阿立哌唑口崩片)单一治疗精神分裂症6个月的经济学、有效性及安全性。结果表明，4 种药物的疗效基本相似，其治疗有效率介于88.28%～89.68%，四组患者疗效的差异均无统计学意义(P>0.05)，与姚冰[13]的报道一致。成本-效果分析以C/E表示单位效果所花费的成本，比值越小越好，本研究C/E从低到高依次为利培酮片、富马酸喹硫平片、阿立哌唑口崩片及奥氮平片，每获得1个单位的效果需要花费的成本分别为1.27、12.28、17.63及20.72元，则判定A组(利培酮片)为最经济方案。再经过增量成本-效果分析，本研究用A组(利培酮片)作参照，每增加1个单位疗效，B组需花费1 247.38元，C组需花费9 764.20元，D组需花费2 869.85元；与A组比较，B组(奥氮平组)花费成本最少，表明患者若愿意追加成本，则B组奥氮平方案优势更大、更有意义。应用敏感度分析方法验证假设药品费用降低20%对成本-效果分析分析结果的影响，发现四种抗精神药不受敏感性分析影响。汇总分析四组方案的不良反应，不良反应发生率从高到低依次为利培酮、奥氮平、富马酸喹硫平及阿立哌唑；需要强调的是，A、B、C及D组发生最多的不良反应分别是椎体外系反应、胃肠道反应、体重增加及椎体外系反应。通过对药物进行成本-效果分析，可以确保遴选出的药物不仅是安全、有效的，同时也是经济的[14]。由分析结果可见，大部分精神分裂症患者可以服用利培酮片，其疗效及不良反应与其余三种药物相比无明显差异，但具有更好的经济性，尤其适合经济条件较差的患者，与管欣等[15]、刘艳等[16]的研究结果一致。若治疗过程中出现不能耐受不良反应需要更换药物时，患者愿意增加药费成本，则奥氮平片方案更有优势，其对多种受体具有较强的亲和力，还能有效缓解焦虑，另外对心血管系统的影响较低[17]。有学者认为，对首发精神分裂症患者给予免费利培酮治疗是一种经济有效的措施，但存在40%的异常脑电图发病率[18-19]。所以，建议临床医师根据患者具体情况选择合适的治疗精神分裂症药物。

成本-效果分析只能解决药物评价中的成本和效果问题，本研究未涉及成本-效用分析(CUA)评价研究。本研究仅从成本-效果的角度为临床决策提供依据，并不能完全代替临床医师做决断。此外，Beebe等[20]研究结果表明，有效的干预措施可以提高精神病患者的用药依从性，对控制病情及降低复发率有益，从而可提高生活质量。精神分裂症的治疗需要从患者的康复及回归社会着想，综合考虑患者的病情、生活质量、急性期症状控制、经济条件、药品不良反应、药物相互作用及用药依从性等多种因素，必要时还需进行药物的CUA等分析，进行综合评价研究，为经济、有效、安全及适宜用药提供有效证据。

综上所述，四种方案治疗精神分裂症的疗效相似，其中利培酮最经济。