978例地高辛血药浓度监测回顾性研究Δ

何 昕，彭丹一慧，王晶晶，王红琳，钱懿轶#

(1.云南省阜外心血管病医院药剂科，云南 昆明 650000；2.昆明医科大学第一附属医院临床药学科，云南 昆明 650032；3.昆明医科大学药学院，云南省天然药物药理重点实验室，云南 昆明 650031)

以地高辛为代表的洋地黄类药物是唯一兼具正性肌力作用和负性传导作用的正性肌力药，是心力衰竭治疗的经典药物之一。Digitalis Investigation Group (DIG)试验结果证实，其具有改善心力衰竭、降低总住院率和再住院率的积极作用[1]。然而，因地高辛治疗指数低、安全范围窄、治疗量和中毒量有重叠及个体差异大等问题，临床应用中易发生中毒。地高辛中毒反应与其血药浓度(serum digoxin concentration，SDC)密切相关[2]。因此，临床应用地高辛期间应监测SDC，有利于发现和诊断中毒反应并及时调整给药方案，避免或减少不良反应，也有利于促进个体化治疗和临床药学实践与发展[3]。本研究通过回顾性分析978例患者的SDC监测结果，以期为临床安全、有效用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取昆明医科大学第一附属医院2013年1月至2018年1月监测SDC的住院患者978例，其中男性561例，女性417例；年龄21～97岁，平均(71.10±16.34)岁，将患者按年龄分为≥65岁和<65岁两组。

1.2 方法

所有患者给予地高辛片(规格：0.25 mg)0.125 mg，1日1次，监测SDC前均连续服用7 d以上并达到稳态。同时收集患者年龄、性别、联合用药、肾功能和中毒反应等资料。

1.3 观察指标

1.3.1 检测方法：采用酶放大免疫分析法测定SDC。VIVA-E全自动临床化学分析仪、地高辛酶联免疫试剂盒(货号：4H019UL)为西门子公司生产，治疗药物监测质控品(BIO-RAD公司，商品名Lyphochek©，商品编号Trilevel #450)购于伯乐公司(货号：57340)。SDC正常范围为0.8～2.0 ng/ml。

1.3.2 肾功能：以肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)为指标评价患者肾功能，Ccr≥70 ml/min为肾功能基本正常，Ccr<70 ml/min为肾功能受损。Ccr计算公式为，Ccr(ml/min)=[140-年龄(岁)]×体重(kg)/0.818×血清肌酐(μmol/L)(女性×0.85)[4]。

1.3.3 合并用药：选取可能影响SDC和地高辛中毒反应的其他心血管常用药物进行分析，包括β受体阻断剂、钙通道阻滞剂、排钾利尿剂、螺内酯、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、硝酸酯类药物、抗菌药物、糖皮质激素类药物、质子泵抑制剂及非甾体抗炎药等，其中排钾利尿剂包括呋塞米、托拉塞米和噻嗪类利尿剂。

1.3.4 地高辛中毒反应：判断依据为用药期间出现消化道症状，如恶心、呕吐等；或神经系统症状，如头晕、视觉改变等；或新的心律失常，常见室性期前收缩、快速性房性心律失常伴传导阻滞等，无法用原有心脏病变及其他原因解释；上述症状在地高辛停药或减量后消失或缓解[5]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 SDC监测结果

SDC监测结果与中毒反应情况见表1。978例患者平均SDC为(1.20±0.91) ng/ml，其中398例低于有效浓度(<0.8 ng/ml)，占40.70%；431例在有效浓度范围内(0.8～2.0 ng/ml)，占44.07%；149例达中毒浓度(>2.0 ng/ml)，占15.24%。发生地高辛中毒反应30例，发生率为3.07%，其中SDC低于有效浓度患者未发生中毒反应，有效浓度范围内患者发生中毒反应13例(3.02%)，而SDC达中毒浓度患者中有17例(11.41%)出现中毒反应。

表1 所有患者SDC监测结果与中毒反应Tab 1 Monitoring results of SDC and toxic response in all patients

2.2 各因素对SDC分布及中毒反应影响的相关性分析

2.2.1χ2检验：在SDC低于有效浓度下限的患者中，性别因素对SDC分布无明显影响(P>0.05)，而年龄、联合用药种类和Ccr对SDC<0.8 ng/ml均存在显著影响(年龄，P<0.05；联合用药种类、Ccr，P<0.001)。在SDC>有效浓度上限的患者中，性别和联合用药种类对SDC分布无明显影响(P>0.05)，年龄和Ccr对SDC>2.0 ng/ml有明显影响(年龄，P<0.05；Ccr，P<0.001)。在地高辛中毒反应的患者中，除年龄因素外(P>0.05)，性别、Ccr和联合用药种类均对中毒反应发生有明显影响(性别，P<0.001；联合用药种类、Ccr，P<0.05)。发生中毒反应的30例患者， SDC≤2.0 ng/ml的有13例(1.57%)，SDC>2.0 ng/ml的有17例(11.41%)，差异有统计学意义(P<0.001)。上述结果见表2。

表2 各因素与SDC分布和中毒反应的相关性分析[例(%)]Tab 2 Correlation analysis of various factors with SDC distribution and toxic response[cases(%)]

2.2.2 Logistic回归分析：对SDC<0.8 ng/ml的Logistic回归分析结果显示，年龄、联合用药种类未进入回归方程(P>0.05)，表明其对SDC<0.8 ng/ml无明显影响；进入回归方程的变量为Ccr，肾功能受损患者SDC<0.8 ng/ml的概率为肾功能基本正常患者的0.361倍(P<0.001)。对SDC>2.0 ng/ml的Logistic回归分析结果显示，年龄未进入回归方程变量(P>0.05)，表明其对SDC>2.0 ng/ml无明显影响；进入回归方程的变量为Ccr，肾功能受损患者SDC>2.0 ng/ml的风险为肾功能基本正常患者的6.502倍(P<0.001)；结合对SDC<0.8 ng/ml的Logistic回归分析，结果表明,肾功能受损患者SDC水平升高的风险较肾功能基本正常患者高。对中毒反应的Logistic回归分析显示，进入回归方程的变量为性别、联合用药种类和SDC>2.0 ng/ml，结果显示，女性患者发生中毒反应风险为男性患者的7.121倍(P<0.001)；与未联合用药患者相比，联合用药对中毒反应的发生有明显影响(P<0.05)，其中联合应用4种及以上药物的患者中毒反应风险为前者的9.713倍(P<0.05)，联合应用1～3种药物也可能对中毒反应发生有影响，其风险为前者的2.358倍，但差异无统计学意义(P>0.05)；年龄未进入回归方程变量，表明其对地高辛中毒反应无明显影响(P>0.05)。上述结果见表3。

表3 SDC分布与中毒反应的Logistic回归方程变量Tab 3 Logistic regression equation variables of SDC distribution and toxic response

3 讨论

本研究中978例患者的SDC监测结果显示，44.07%的患者在有效浓度范围内，40.70%的患者低于有效浓度下限，15.24%的患者超出有效浓度上限。SDC<0.8 ng/ml未出现中毒反应，0.8～2.0 ng/ml有少数(3.02%)患者出现中毒反应， SDC>2.0 ng/ml 有11.41%患者发生中毒反应，提示高SDC水平与地高辛中毒风险相关，且地高辛的治疗作用和毒性反应与SDC水平存在重叠，这一结果与DIG试验及其相关研究结论相符[2]。

本研究Logistic回归分析结果未发现性别因素对SDC水平的影响；但对中毒反应分析结果显示，女性患者发生地高辛中毒反应的风险是男性患者的7.121倍，这与相关研究报道的服用地高辛的女性患者较男性患者心力衰竭控制差、死亡风险高的观点一致[6-8]。SDC和中毒反应的性别差异可能与转运体、代谢酶及激素水平等因素的性别差异有关[9]，也可能与不同报道中研究对象及其病理生理情况和易感因素差异有关[10]，故这一差异及其机制仍需进一步研究证实。

老年患者因肝肾功能减退、伴随疾病、联合用药和心肌细胞敏感性增加等影响，易发生SDC波动和地高辛中毒反应[10-12]。本研究中≥65岁老年患者占70.14%，提示老年人为地高辛使用的主要人群。单因素相关性分析中，年龄因素的影响表现为≥65岁老年患者中高SDC水平者所占比例高于其他年龄段患者，但对中毒反应无明显影响，也未进入Logistic回归方程变量，这可能与本研究中毒反应病例数较少有关。

Logistic回归分析结果提示，Ccr对SDC有明显影响，即肾功能受损患者SDC水平升高风险高于肾功能基本正常患者，可能与体内地高辛主要以原形药经肾排泄有关，当肾功能由于各种原因受损时，可使地高辛半衰期延长并蓄积[13]。尽管在本研究中，Ccr未进入中毒反应Logistic回归分析的方程变量，但SDC水平升高甚至超出有效浓度范围极易导致中毒反应发生，故肾功能受损患者应为SDC和地高辛疗效监测的重点对象[14-15]。

地高辛存在广泛的药物相互作用，既可通过多种途径影响SDC，也可改变机体对地高辛的敏感性而引起中毒[14，16]。本研究中81.19%的患者联合用药，提示联合用药在服用地高辛患者中普遍存在。Logistic回归分析结果显示，联合用药与中毒反应风险相关，与未联合用药患者相比，联合应用4种及以上药物患者的中毒反应风险为前者的9.713倍，联合应用4种以下药物患者的中毒反应风险亦有增加趋势，提示中毒反应风险随联合用药种类增加而升高。本研究中，与地高辛联合应用频数最高的3种药物为排钾利尿剂、螺内酯和β受体阻断剂，三者均可显著影响地高辛药动学和药效学过程。包括呋塞米、托拉塞米和噻嗪类在内的排钾利尿剂易引起低钾血症，增强心肌对地高辛的敏感性和摄取量而增加后者的心脏毒性；螺内酯抑制肾小管分泌地高辛使SDC显著升高；β受体阻断剂通过影响P糖蛋白介导的药物转运和减慢房室传导等增加地高辛毒性和SDC水平[17]。因此，监测患者SDC的同时，还应详尽记录用药信息，选择适宜的药品与剂量。

本研究中有30例中毒反应患者，其中13例患者的SDC在0.8～2.0 ng/ml有效浓度范围内，推测中毒反应发生可能与该13例患者均联合使用了排钾利尿剂有关，导致电解质紊乱而促发地高辛中毒反应。本研究中对中毒反应的Logistic回归分析结果显示，SDC水平对中毒反应发生有显著影响，提示其为中毒反应发生的风险因素。但SDC水平并非中毒反应判定的唯一依据，也有报道SDC水平正常或较低水平的患者仍出现中毒反应[18]。药物相互作用、肾功能情况及电解质等均可能影响中毒反应的发生，因此，临床实际工作中需结合SDC水平、心电图改变和患者症状等对服用地高辛的患者进行全面监测[10]。

此外，本研究收集的中毒反应病例数有限，且未对具体联合用药品种及其他病理生理因素进行分析，故仍有必要收集更多临床监测样本进行进一步验证。

综上所述，地高辛作为临床常用的心力衰竭治疗药物，血药浓度是反映其安全性和有效性的可靠指标，受到性别、肾功能及联合用药等因素的影响。因此，在有条件的医院开展SDC监测可为临床合理用药提供依据。临床药师对SDC监测结果进行回顾性分析，综合评估各因素对SDC和中毒反应的影响，有利于为今后制订地高辛个体化给药方案提供科学依据，保障患者用药的安全性和有效性，促进临床合理用药与个体化医疗的实践与发展。