高压氧治疗卒中的是与非

张和

在中国，高压氧治疗经常被用于卒中和其他神经系统疾病的治疗，我访问了很多医院，似乎每所医院都有高大上的高压氧舱。

高压氧为什么可能对卒中患者有益呢？

按照“亨利法则（Henry’Law）”，气体在溶液中的溶解度与液面上该气体的平衡压力成正比，因此，高压氧可以增加体内氧气，并且由于可以结合氧气的血红蛋白已经饱和了，氧主要溶解在体液中。理论上，液体中的氧应该是无孔不入，可以到达卒中后的脑缺血区来保护神经组织，维护神经功能。

自从1981年Astrup等提出卒中梗死核心区和缺血半暗带理论后，保护半暗带缺血神经元的生存就成为全球卒中学者的共识（图1）。

卒中后梗死核心区和半暗带的神经元能存活多久呢？过去的共识是梗死核心区的神经元大概在卒中后10 min就基本死亡了，而半暗带的神经元在缺血6 h左右基本死亡。这个半暗带理论指导了现在的溶栓和取栓的临床实践。

最先挑战缺血半暗带理论的人大概是美国的神经外科医师Robert Spetzler，他的团队在1978年为一例卒中患者在发病7年后实施了颅内外动脉搭桥术，结果患者的视觉得以恢复（是否眼动脉恢复血供所致，与半暗带无关？）。丹麦的Tom Olsen在1986年总结了Spetzler进行的几十例颅内外动脉搭桥手术患者资料，推论存在“慢性半暗带（chronic penumbra）”的可能，也就是说，卒中后半暗带神经元可能生存很久，而且一旦血液复流后神经组织功能即可恢复，以此来解释患者卒中多年后血管再通症状也有好转。

另一个挑战缺血半暗带理论的是美国的高压氧医师Richard Neubauer（图2），1990年他在Lancet杂志上提出“空转神经元（idling neuron）”的概念：卒中后缺血半暗带的神经元并没有完全死亡，像汽车在空转，虽然没有前行，但是仍然生存。

图1 脑缺血半暗带理论

图2 Richard Neubauer

那么卒中后缺血半暗带神经元到底能生存多久呢？

Neubauer对一例因右侧大脑中动脉闭塞所致卒中后14年的女性患者进行了高压氧治疗，患者恢复了部分功能，因此Neubauer认为卒中14年后缺血半暗带的神经元仍有可能生存，且高压氧可以使“空转”的神经元恢复功能。

其实我并不同意这例患者功能的改善只是因为缺血半暗带有残存多年的神经元，患者神经功能恢复还可能是因为血管部分再通或高浓度氧气纠正了梗死区周边组织的低灌注和低氧状态。不过，Neubauer和我对这例患者神经功能恢复机制的解释都是推测。

“天也空，地也空，人生渺茫在其中。

日也空，月也空，东升西沉为谁动。”

目前认为高压氧治疗卒中的机理大概有如下几点：

一是在脑血管被阻塞造成卒中后，体液中的“高浓度”氧可能经由其他途径到达尚有神经元生存的缺血半暗带和周围低灌注区，使“休眠（dormant）”的神经元恢复功能。

二是高压氧治疗可改善局部脑氧含量，有可能提高低灌注区神经元的可塑性，促进梗死区周围组织代偿已经坏死的神经元的功能。

三是神经系统修复重建增加了对氧的需求量，而卒中后血管阻塞，脑组织氧含量降低，所以长期使用高压氧应该有益于神经修复和神经血管再生重建。

高压氧，顾名思义，先是高压，然后才是氧。

回顾历史，据说亚力山大大帝（Alexander the Great）曾把自己放入一个大玻璃罐里，潜入水下，试验水下作战手段（图3）。这大概是有记载的第一个压力舱。

1620 年，荷兰的Cornelius Drebbel（1572-1633）发明了第一个潜水器/艇。随着在水里下潜深度的增加，减压病（decompression sickness）也随之出现。1841年，有两个法国人发现复压（recompression）可以缓解减压病的症状，这一发现开创了用高压舱治疗潜水病的先河。

因为高压舱复压可以治疗潜水病，人们开始想象用高压舱治疗其他疾病。

1834 年，法国医师Junod制成了第一个高压舱，用2～4个大气压来治疗肺部疾病。据说可以增加器官的血液循环，改善脑血流，使患者产生舒适感。美国狂人麻醉医师Orville J.Cunningham于1928年在克里夫兰（Cleveland）建筑了世界上最大的高压舱，称为“高压酒店（Hyperbaric Hotel）”（图4）。这个“酒店”是直径为64英尺（19.5 m）的钢铁圆球，有5层楼高，每一层有12张床。因为Cunningham大张旗鼓地滥用高压舱治疗各种疾病，“酒店”在1937年被查封，然后被肢解当废铁卖了。

上述这些高压舱治疗都是把空气加压，理论上空气加压也可以促进氧溶于液体，包括血液。2个大气压可以增加1倍氧含量，但如果是2个大气压的100%氧气，则血中氧含量可增加12倍。

图3 亚力山大大帝与水下压力舱

1937年高压舱治疗时代结束后，高压氧舱治疗的时代开始了。

第一个用加压氧气来治疗减压病的是美国的Behnke和Shaw，1939年该治疗方法被美国海军接受，被正式称为“高压氧治疗术（hyperbaric oxygen therapy）”。

1950 年，荷兰的胸外科医师Ite Boerema（1902-1980，图5）浪漫地提出把身体泡在氧的海洋里的概念。更惊人的是，Boerema在1960年用实验证明猪在高压氧舱（100%氧气，6个大气压）里可以无血生存（红细胞被过滤掉，保留血清）。Boerema的神奇发现促进了使用高压氧治疗疾病。人们称Boerema是“现代高压医学之父”。

最早用高压氧治疗卒中的动物实验应该是英国的G.Smith等人在1961年完成的，而首先开始将高压氧用于卒中患者治疗的是欧洲David Ingvar和Niels Lassen，他们的文章发表于1965年。

从理论上来说，高压氧导致体液，包括血液和脑脊液循环中出现大量氧气，有直接接触卒中半暗带甚至核心死亡区组织的可能性。大概多数的高压氧医师都是这样认为的，于是在既不清楚机理又无临床试验证明的情况下，高压氧被用于卒中患者的治疗。

高压氧舱治疗卒中的代表人物是前面提到过的Richard Neubauer，他自己开了一个高压氧神经中心，对高压氧在脑损伤方面做了很多“非法”的使用，治疗多种神经系统疾病，包括卒中、脑外伤和新生儿脑损伤的后遗症等。

下面的4个例子都是发表在Stroke杂志上的文章，跨越40年，概括了高压氧治疗卒中的历程。

图4 高压氧舱酒店

图5 现代高压医学之父Ite Boerema

第一个例子：美国加州一个小诊所的George Hart和Robert Thompson医师在1971年报道了1例高压氧治疗的病例，患者为40岁海军男性，在1969年9月20日以恶心、呕吐和无力发病，次日出现左侧面瘫和左侧肢体偏瘫，血管造影显示右侧大脑中动脉阻塞。2个月后患者症状无改善，在11月17日开始接受高压氧治疗（2.5个大气压，每天2 h），5 d后患者神经功能出现改善，到12月15日停止治疗，停止高压氧治疗后患者无进一步改善。4周后（1970年1月15日）再次进行高压氧治疗，直到2月4日。患者再次出现神经功能明显改善，几乎完全恢复，并且回到了海军岗位。由此看来，高压氧应该是改善了这例患者的右侧脑组织的低灌注和低氧状态，激发了代偿机制，弥补了死亡脑组织的功能。

一石激起千层浪，在卒中无有效治疗的时代，高压氧治疗给医师和患者都带来了一丝希望。

第二个例子：十年后（1980年）同样是上述两名医师在Stroke上回顾报道了高压氧（1.5～2个大气压）辅助治疗122例急性和慢性卒中患者，其中34例发病在1个月内，88例发病1个月至10年。治疗方案因人而异，每例患者高压氧治疗10～20次。结果显示，62%的患者生活质量改善，除了运动感觉改善之外，患者的视觉、听觉、饮食，尤其是精神等高级神经功能都出现了改善，治疗后患者愿意与家人交流和参加社会活动了。高级神经功能的改善与现在晚期血管再通后脑低灌注改善类似。

第三个例子：又过了十年（1991年）Stroke上发表的David Anderson等人的双盲、前瞻性研究，结果却出人意料。研究将发病2周内的颈动脉性脑缺血患者分为空气对照和高压氧治疗两组（1.5个大气压，每次1 h，平均9.4次治疗）。该研究在收集到39例患者时被提前中断，因为空气对照组（20例）与氧气治疗组（19例）相比在4个月后梗死区更小，神经功能障碍更轻，而且许多患者拒绝完成高压氧治疗。这个差别可能与随机分组有关，但是也提示高压氧治疗可能并无明显效果。也许是因为大动脉阻塞后体液中的氧气很难达到缺血的脑区。

在医学领域，我们经常看到个例有效，回顾性分析有效的现象，在1991年之前的400例卒中患者报道中，至少有一半患者的神经功能有改善。但是一旦进入正规的临床试验，通过双盲、随机、前瞻、计算样本量，独立数据分析中心统计计算等方法，高压氧治疗就无效了。

“风乍起，吹皱一池春水”。Anderson这篇文章敲响了高压氧治疗卒中的警钟。

我是从1997年开始研究高压氧治疗卒中和其他脑损伤的，发现在动物模型中高压氧的脑保护效果明显。2002年后我经常受邀出席高压氧会议讲课，认识了很多同道。

法国的生理学家Paul Bert（1833-1886，图6）因为对压力生理学研究的贡献，被誉为“压力生理学之父”。国际海底和高压医学会（Undersea & Hyperbaric Medical Society）设立了Paul Bert奖来鼓励高压氧研究。2004年我获得Paul Bert奖（图7），表彰我用动物模型研究高压氧治疗的机理。

2008 年我组织出版了一本高压氧治疗神经系统疾病的专著“Hyperbaric Oxygen for Neurological Disorders”（图7），这本书共19章，讨论了高压氧的机理和应用，以及脑缺血、脑出血、脑外伤、自闭症、多发性硬化症、脑瘫等领域高压氧治疗的研究。

高压氧舱治疗卒中的动物实验大多有效，机理研究提示高压氧可以增加血液和组织中氧分压，减少脑水肿，减少氧化反应，抑制白细胞激活，保护血脑屏障，从而减少脑组织损伤。

图6 压力生理学之父Paul Bert

图7 作者（张和教授）出版的《高压氧治疗神经系统疾病》专著及获得2004年Paul Bert奖

第四个例子：再一个十年后（2003年），美国印第安纳大学的Daniel Rusyniak（图8）等人再次做了高压氧治疗的临床试验。研究结果还是发表在Stroke杂志。这项研究是随机、双盲、前瞻性对照研究，可惜只有33例脑缺血卒中患者入组，其中高压氧治疗组17例，对照组16例。患者在发病24 h内入组，高压氧只治疗一次（2.5个大气压，60 min），对比24 h后和90 d两组的神经功能。结果再次惊人，24 h后两组各项功能无显著差异，对照组90 d的各种评分均好于高压氧治疗组。研究的结论是卒中急性期高压氧治疗有害无益？

Anderson和Rusyniak的这两项前瞻性研究都得出了高压氧治疗对卒中无益的结果，难道都能归因为小样本和随机分组出了意外？

Rusyniak的文章出版后，高压氧治疗卒中的尝试再次遭到打击。很多患者家属找到我，让我提供更多的实验证据，证明高压氧治疗卒中是有效的。我理解他们的心情，如果高压氧治疗卒中得不到批准，患者要自费治疗，1 h一千多美元的治疗费用太过高昂。

我认为如果患者脑血管没有再通时，高压氧像胰岛素，必须经常用。Rusyniak等的研究中，患者只用了一次高压氧治疗，对比90 d后的有效性，很难想象一次高压氧治疗有如此长期的效果。

有许多人争论，大量的动物实验都支持高压氧对卒中有效，也显示了多种可信的机理，Rusyniak等人的研究结果是否有误？也是，临床试验的小样本，寥寥无几的治疗次数，留下许多疑问。Anderson和Rusyniak的临床试验受到了大多数高压氧医师和学者的攻击。

但反过来看，基础和临床其实都做错了，似乎基础错在先，误导了临床试验。

图8 Daniel Rusyniak

第一，大多数动物实验高压氧治疗都是只用一次，观察24 h到7 d都有效。“一次定终身”的基础治疗研究方式应该误导了临床试验。第二，绝大多数动物实验都使用卒中后再灌注模型，脑血管是通畅的，高氧的血流可以直接到达脑缺血区。这些基础实验再次误导了临床，因为大多数卒中患者的血管并没有再通，高氧血流无法直接到达缺血脑区。第三，大多数动物实验都是在卒中后1～3 h给予高压氧治疗，这个治疗时间窗在临床上是很难实现的。

高压氧与其他溶解于体液中的药物一样，虽然理论上是无孔不入，实际上因为大血管阻塞，能够到达梗死区的药物/氧气应该并不多。因此，脑血管再通包括晚通才有可能使药物或氧气到达缺血坏死区，发挥治疗作用。

临床研究与基础实验的结果相逆成了几十年来卒中研究令人发愁的特色。

我改写了余光中的乡愁：

“后来啊，

乡愁是一方矮矮的坟墓，

临床失败在外头，

基础成功在里头。”

闸门一旦打开，坏消息接踵而至。还是在Stroke杂志上，澳大利亚的Michael Bennett等人在2015年总结了45年高压氧治疗卒中的结果。结果是既不能肯定，也不能否定高压氧治疗卒中的效果；既不能推荐，也无法反对使用高压氧治疗卒中。

当然，黑暗中偶尔也会出现一丝曙光。

2013 年，以色列的Shai Efrati等在PLoS One杂志上报道了他们的前瞻性随机临床试验。该研究对74例发病6～36个月后的慢性卒中患者进行了2.5个月高压氧治疗，结果显示患者的运动感觉和语言功能均有改善。但这项研究同样又是小样本，治疗也不规范，结果同样存在疑问。

没有可信的机理，没有有力的临床试验证实，高压氧治疗卒中仍然属于主流之外的小溪。

高压氧治疗卒中在美国仍然没有获得承认和批准，大多数患者需要自费治疗。同时，高压氧医师在走钢丝，在夹缝中生存，很多医师继续用高压氧治疗卒中（图9）。

高压氧治疗卒中的路在何方？

图9 高压氧舱