舒尼替尼联合腹腔镜手术预防胃肠道小间质瘤术后复发临床评价*

梁振雄，黄 平，王若天，符 敏，宋德鸿

（1. 海南省琼海市人民医院普外科，海南 琼海 571400； 2. 海南省人民医院胃肠外科二区，海南 海口 571100）

胃肠道小间质瘤临床发病率较高，表现为恶心、呕吐、上腹痛、贫血、肿块、上胃肠道出血等症状，若不及时治疗，病情进展迅速，甚至危及生命。目前，手术切除治疗仍是最有效的治疗方案［1］。随着研究的不断深入，微创手术逐渐应用于胃肠道小间质瘤的治疗，其切除效果和安全性均得到证实。但术后复发概率较高，届时需再次手术，会缩短生存周期，降低生活质量［2］。因此，术后应给予相应辅助治疗，以降低复发率［3］。舒尼替尼为经典的酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤生长，临床常用于胃肠道间质瘤、肾细胞癌等的治疗［4］。本研究中在胃肠道小间质瘤患者腹腔镜切除术后给予舒尼替尼辅助治疗，观察复发情况。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：患者符合中华医学会外科学分会胃肠外科学组《胃肠间质瘤规范化外科治疗专家共识》［5］诊断标准，且经胃镜、CT、MRI、组织病理学检查等确诊；符合腹腔镜手术治疗指征；对舒尼替尼无严重过敏反应；对伊马替尼治疗失败或不能耐受。本研究方案经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：并发其他全身性恶性肿瘤；术中出现严重并发症，转入其他科室治疗；精神状态、认知功能异常，不能配合治疗；预计生存周期短于6 个月。

脱落／剔除标准：中途自愿退出本研究；未按本研究给药方案服药；基础资料、临床资料缺失或不完整；随访期间失访。

病例选择与分组：选取琼海市人民医院2015 年至2017 年收治的胃肠道小间质瘤患者90 例，随机分为观察组和对照组，各45 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n ＝45）

1.2 方法

两组患者均予腹腔镜手术：患者取截石位，全身静脉麻醉，气管插管后行机械通气，氧气流量1.5 L／min，潮气量8～10 mL／kg。常规方法建立气腹，气腹压力保持在12～14 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），再在脐下位置穿刺置入直径为1.0 cm 的Trocar 穿刺针，作为手术的观察孔，根据术前肿瘤探查所处大概位置确定主操作孔位置，在腹腔镜下准确探查胃肠道间质瘤所在位置、大小、血管侵犯程度，选择合适的方式在肿瘤病灶基底部深处进行环形切除，但应避免穿破胃壁、食管壁、肠壁组织，然后取出病灶，并对切缘进行病理检查，确认病灶切除是否完全。手术完成后退镜，并置入引流导管，进行常规抗感染治疗。观察组患者术后给予苹果酸舒尼替尼胶囊（意大利辉瑞公司，进口药品注册证号H20130275，规格为每粒12.5 mg）口服，推荐剂量为每次50 mg，每日1 次，连续服药4 周、停药2 周为1 个周期，连续治疗3 个周期。随访24 个月。

1.3 观察指标

分别于治疗前后1 d 采集患者空腹静脉血各约3 mL，离心，分离得血清，采用酶联免疫吸附法，以Multiflu 150S 型多功能酶标仪（美国BioTek 公司）检测肿瘤标志物水平，包括癌抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、癌抗原125（CA125）；采用放射免疫分析法，以HH6003型γ 放射免疫分析仪（上海何亦仪器仪表有限公司）检测血清细胞因子水平，包括血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源生长因子（PDGF）、集落刺激因子-1（CSF-1）。试剂盒均购自美国Abcam 公司，严格按仪器操作规程和试剂盒说明书操作。观察患者治疗期间恶心呕吐、高血压、腹痛便秘、皮疹等不良反应发生情况。术后随访期间，统计复发率、远端转移率、再手术率和死亡率。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计学软件分析。计量资料以表示，行t检验；计数资料以率（% ）表示，行χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2 至表5。

表2 两组患者肿瘤标志物水平比较 ± s，n ＝45）

表2 两组患者肿瘤标志物水平比较 ± s，n ＝45）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05。表3 同。

组别CA19-9（U／mL） CEA（ng／L） CA125（U／mL）观察组对照组t 值 P 值治疗前87.13±10.93 89.02±10.57 0.834 0.407治疗后34.95±5.87*41.34±5.92*5.142 0.000治疗前29.23±4.87 29.97±4.63 0.739 0.432治疗后16.10±3.02*19.85±3.34*5.587 0.000治疗前189.10±17.93 191.75±19.11 0.678 0.499治疗后71.32±9.12*80.35±10.69*4.311 0.000

表3 两组患者血清因子水平比较 ± s，n ＝45）

表3 两组患者血清因子水平比较 ± s，n ＝45）

VEGF（ng／L） PDGF（pg／L） CSF-1（ng／mL）组别观察组对照组t 值P 值治疗前67.93±7.92 68.82±8.16 0.525 0.601治疗后24.14±4.02*29.10±5.13*5.105 0.000治疗前36.10±4.93 37.48±4.97 1.322 0.189治疗后19.63±3.09*22.95±3.84*4.519 0.000治疗前7.52±2.91 7.75±2.83 0.380 0.705治疗后2.93±0.89*3.64±1.03*3.498 0.001

表4 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n ＝45］

表5 两组患者随访指标比较［例（%），n ＝45］

3 讨论

胃肠道小间质瘤是指附着于上下消化道壁的病灶小于5 cm 的实质性肿瘤，其中以胃部病灶居多（60%～70%），尽早手术切除是最有效的治疗方法［6］。随着临床研究的不断进展，腹腔镜手术凭借其术中创伤性小、术后恢复快、住院时间短等优点，逐渐取代常规开放式手术应用于胃肠道小间质瘤的治疗，能获得较精准的手术切除效果［7］。但胃肠道小间质瘤手术切除后仍有较高复发概率，且可能需再次手术治疗。

本研究中，相比于对照组，观察组患者肿瘤标志物水平均显著降低，表明舒尼替尼能进一步抑制术后肿瘤细胞的生长状态。酪氨酸激酶是参与肿瘤细胞生长和病理学血管生成的重要物质，在肿瘤细胞生长、增殖、分化中具有重要作用，舒尼替尼进入机体后可抑制其活性，通过抑制肿瘤细胞信号转导而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，促进肿瘤细胞凋亡，因此观察组患者术后肿瘤细胞生长增殖缓慢，肿瘤标志物水平显著低于对照组［8］。VEGF 为高度特异性促血管内皮细胞生长因子，具有增加血管通透性，促进细胞外基质变性，促进血管内皮细胞迁移、增殖及促进血管形成等作用。PDGF 属酪氨酸激酶受体，在调控细胞增殖、分化、生长、发育上有重要作用，CSF-1 可对肿瘤细胞不同发育阶段的造血干细胞起促增殖、分化作用［9］。治疗后，观察组患者的VEGF，PDGF，CSF-1 水平均低于对照组，表明舒尼替尼的辅助治疗可抑制胃肠道小间质瘤新生血管的生成，抑制肿瘤细胞的增殖、生长和分化。两组不良反应发生率相当，表明增加舒尼替尼治疗不会明显增加不良反应。随访期间，观察组患者的复发率、远端转移率、再手术率和死亡率均低于对照组，表明舒尼替尼可降低术后复发率，改善预后。

综上所述，胃肠道小间质瘤患者腹腔镜术后给予舒尼替尼联合治疗，能降低肿瘤标志物和促血管生成因子水平，并能降低术后复发率、远端转移率、再手术率和死亡率。