他克莫司血药浓度对肾移植患者肝肾功能及糖脂代谢的影响分析

许芳秀，董西凤，吴 婧，李明春，王春燕

（中国人民解放军海军第九七一医院药剂科，山东 青岛 266071）

他克莫司（FK506）是从链霉素中分离得到的大环内酯类免疫抑制剂，广泛应用于抑制器官移植后的排斥反应［1］。但FK506 治疗窗窄，血药浓度个体间差异大［2］。患者血药浓度过低易发生排斥反应，导致移植肾功能丧失，过高会导致感染及发生肝、肾毒性反应。肝、肾功能异常、血脂异常及血糖升高是肾移植受者术后常见并发症，可能与免疫抑制剂的使用有关［3-5］。肾移植术后早期发现肾脏损伤尤其重要。COLL 等［6］报道，肾脏轻度损伤时，血清胱抑素C（CysC）比血清肌酐（SCr）有更高的灵敏度，可作为早期肾脏损伤的标志物。RISCH 等［7］指出，CysC 在用于评价移植肾的功能时，应考虑免疫抑制药物的影响。近年来，多项研究［8-10］探讨了肾移植患者的FK506 血药浓度与血清CysC 及糖脂代谢的相关性，但结论不一。本研究旨在探讨FK506 血药浓度与血清CysC 等肝肾功能指标的相关性及对糖脂代谢的影响，为临床合理调整给药剂量提供参考，促进FK506 临床治疗的有效性和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集医院2016 年至2018 年接受肾移植术后常规监测FK506 血药浓度的114 例患者的临床资料，其中男68 例，女46 例；年 龄15～67 岁，平均（45.32±10.76）岁；血药浓度监测时间为肾移植术后1 个月至20 年。按术后复查时间的不同分为术后2 年内组（A 组）、术后2～5 年组（B 组）、术后5 年以上组（C 组）。

1.2 方法

FK506 血药浓度由该院治疗药物监测（TDM）实验室采用VIVA-E 型全自动生化免疫分析仪（德国Siemens 公司）检测获得。查阅病历获取患者肝、肾功能及血糖、血脂等指标结果。分析FK506 血药浓度与上述指标的相关性。肝功能指标包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白（Alb）、总蛋白（TP）和总胆红素（TBil）；肾功能指标包括Cys C 和SCr；血糖指标包括空腹血糖（FBG）；血脂指标包括三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。

1.3 统计学处理

表示，多组间比较采用F检验，两变量的相关性分析采用Pearson 相关性分析。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 FK506 血药浓度与术后时间的相关性

114 例患者的FK506 血药浓度为4～13.9 ng／mL，平均（6.72±2.17）ng／mL。A 组、B 组、C 组患者分别为（8.17±1.86）ng／mL、（6.70±2.11）ng／mL、（6.23±2.10）ng／mL，表明随治疗时间的延长，FK506 血药浓度逐渐降低（P ＜0.05）。详见图1。

图1 术后不同时间FK506 血药浓度比较

2.2 术后FK506 血药浓度与肝肾功能指标的相关性

ALT 及Alb 水平在各组间有显著差异（P ＜0.05）；CysC，SCr，AST，TP，TBil 水平在各组间无显著差异（P ＞0.05）。Pearson 相关性分析结果表明，FK506 血药浓度与肝、肾功能指标间无相关性（P ＞0.05）。详见表1。

表1 术后不同时间FK506 血药浓度与肝、肾功能指标的相关性

2.3 术后FK506 血药浓度与血糖血脂指标的相关性

TBG，TG，TC，LDL -C 水平在各组间无显著差异（P ＞0.05），且均处于正常值范围。Pearson 相关分析结果表明，FK506 血药浓度与血糖、血脂水平间无相关性（P ＞0.05）。详见表2。

表2 不同血药浓度FK506 与血糖及血脂水平的相关性

3 讨论

FK506 需按时进行血药浓度监测，及时调整剂量，避免移植肾排斥反应和毒性反应的发生［11］。本研究中纳入的肾移植受者，随着术后时间的延长，FK506 的血药浓度呈逐渐下降趋势，但均控制在合理范围内，这可能与患者定期监测血药浓度并及时进行剂量调整有关。

血脂异常作为移植术后的常见并发症，在肾移植受者中的发生率为60%～70%［12］，可能与FK506、环孢素A等免疫抑制剂的使用相关［13］。血脂异常可能会降低移植后的生存率［14］。而FK506 替换环孢素A 后，能明显改善肾移植术后患者的脂代谢异常，降低高脂血症、高血压等的发生率［15-16］。本研究中纳入的肾移植术后患者血脂水平均处于正常值范围，表明FK506 血药浓度并不影响TG，LDL-C，TC 水平，与钟震帮等［8］的研究结果一致。

FK506 是移植术后糖尿病的高危因素［17］，其诱发糖尿病的比例高于环孢素等其他免疫抑制剂［18］。另有报道，FK506 对移植患者糖代谢的影响具有剂量依赖性，随血药浓度的增加而呈上升趋势，当其血药浓度保持低于15 ng／mL 时，对糖代谢的影响较小［19］。本研究中纳入的114 例患者FK506 血药浓度为4～13.9 ng／mL，术后患者的血糖值均处于正常范围；相关性分析并未发现FK506 血药浓度对血糖水平的影响，这可能与前者保持在合理范围（＜15 ng／mL）有关。

AYUB 等［20］指出，CysC 是评估肾移植受者肾小球滤过率的可靠指标。FK506 对血清CysC 是否有影响目前尚无定论。蒋艳等［9］分析84 例服用FK506 的肾移植受者发现，FK506 血药浓度与CysC 和SCr 水平无相关性。而钟震帮等［8］的研究表明，肾移植患者术后1 年内FK506 血药浓度与CysC 水平呈显著正相关。本研究中未发现FK506 血药浓度影响患者上述指标水平，同时FK506 血药浓度与CysC 无相关性，这可能与本研究纳入患者的移植术后时间较长（多为术后1 年以上），患者FK506 血药浓度控制良好相关。本研究中对肝功能指标的影响分析表明，虽ALT 和Alb 在术后不同时间存在一定差异，但基本处于正常值范围内，故并无明显的临床意义，表明FK506 对移植后患者肝脏功能的影响较小。这与张鹰等［21］的研究结果一致。

综上所述，准确合理使用FK506 时对患者肝、肾功能各指标水平影响较小，且不影响糖脂代谢水平。但由于本研究纳入样本量较小，且尚未考虑合并用药、基线血糖等因素的影响，故本结论有待大样本临床研究验证。