ET和PV患者的临床特征及血栓和出血并发症分析*

肖捷，潘成云，李兴明，许娜，黄继贤

(1.汕头大学医学院附属粤北人民医院 体检中心，广东 韶关 512025；2.贵州医科大学附属医院 血液科，贵州 贵阳 550001；3.汕头大学医学院附属粤北人民医院 神经内科，广东 韶关 512025；4.南方医科大学南方医院 血液科，广东 广州 510515；5.汕头大学医学院附属粤北人民医院 血液内科，广东 韶关 512025)

经典型骨髓增殖性肿瘤(MPN)包括原发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV)和原发性骨髓纤维化(PMF)[1]，是造血干细胞克隆性疾病的异质性群体[2]。ET和PV是最常见的经典型MPN[3]，而血栓和出血是经典型MPN常见的严重并发症[4]。因此，探讨ET和PV患者血栓和出血事件的临床特征对指导临床诊治具有重要意义。目前国内文献中依据2016年世界卫生组织(world health organization，WHO)新MPN诊断标准[1]，有关分析ET和PV患者血栓及出血事件规律的文献并不多见，且来自地市级医院的报道更少。本研究通过回顾性分析近4年来ET和PV患者临床特征及血栓和出血并发症情况，探讨其发病规律和特点。

1 资料与方法

1.1一般资料

2015年11月—2019年11月，共收集就诊的178例ET和PV患者，其中ET患者133例(74.72%，133/178)，PV患者45例(25.28%，45/178)。患者的临床特征见表1。

1.2方法

收集ET和PV患者的临床资料，包括年龄、性别、血常规、驱动基因突变(JAK2、CALR及MPL)检测、骨髓象、骨髓活检、头部CT或MR、心电图、冠状动脉造影、心脏彩色多普勒超声、心血管病危险因素(吸烟、高血压病、高脂血症和糖尿病)以及血栓史和(或)冠心病史资料，所有患者的诊断均符合2016年WHO制定的ET和PV诊断标准[1]。分析患者的血栓和出血事件发生率，观察血管事件与基因突变发生率、年龄之间的相关性及分布特点，并针对血栓事件和无血栓事件患者的临床特征进行比较。

1.3统计学方法

统计学分析使用SPSS20.0软件，独立样本t检验应用于两组间计量资料的对比，χ2检验应用于两组间计数资料的对比，不符合正态分布的则使用[M(P25～P75)]表示，P<0.05为差异有统计学意义。应用GraphPad Prism 7.0绘制条形图和热点图。

2 结果

2.1血栓和出血事件

结果显示，动脉血栓事件以脑血栓事件(29/178，16.29%)最常见，其次为急性心肌梗死(5/178，2.81%)；静脉血栓事件中深静脉血栓(3/178，1.69%)较内脏静脉血栓(1/178，0.56%)常见。出血事件有皮肤黏膜出血、胃肠道出血和脑出血，以胃肠道出血(7/178，3.93%)最常见。见表1和图1。χ2分析显示，ET、PV及ET+PV总血栓事件发生率明显高于各自的出血事件发生率，差异有统计学意义(P<0.01或P<0.001)，见图1A和图1B。ET、PV及ET+PV总动脉血栓事件发生率明显高于各自的静脉血栓事件发生率，差异有统计学意义(P<0.01或P<0.001)。见图1C和图1D。

表1 178例ET和PV患者的临床特征Tab.1 Clinical characteristics of 178 patients with ET and PV

注：(1)与PV组血栓发生率比较，P<0.01；(2)与ET组血栓发生率比较，P<0.001；(3)与ET+PV组血栓发生率比较，P<0.001；(4)与PV组动脉血栓发生率比较，P<0.01；(5)与ET组动脉血栓发生率比较，P<0.001；(6)与ET+PV组动脉血栓发生率比较，P<0.001。图1 ET、PV和ET+PV患者的血栓和出血事件及动、静脉血栓事件发生率的比较Fig.1 Comparison of thrombosis and bleeding rate, arterial thrombosis and venous thrombosis rate in patients with ET, PV and ET+PV

2.2血栓和出血事件患者的基因突变

本研究中，发生血栓事件的ET患者共32例，JAK2V617F基因突变的发生率为84.38%(27/32)，CALR基因突变的发生率为9.38(3/32)，JAK2V617F和CALR双基因突变的发生率为3.13%(1/32)，未检测出有MPL的基因突变 ，三阴性(即JAK2、CALR和MPL基因突变均阴性)的发生率为3.13%(1/32)。发生出血事件的ET患者共10例，JAK2V617F基因突变的发生率为40.00%(4/10)，CALR基因突变的发生率为50.00%(2/10)，未检测出患者有MPL基因突变以及JAK2V617F和CALR双基因突变(图2)，三阴性的发生率为10.00%(1/10)。本研究中，发生血栓事件的PV患者，检测出JAK2V617F基因突变，发生率为81.82%(9/11)，三阴性的发生率为18.18%(2/11)；发生出血事件的PV患者只有1例，为JAK2V617F基因突变病人。见图2。

注：每列代表一个患者标本，每行代表一种血栓或出血事件；黑色代表所在列患者发生了血栓或出血事件，空白表示所在列未发生血栓和出血事件。图2 有血栓和(或)出血事件的ET和PV患者的基因突变分析热点图Fig.2 Distribution of mutated gene in patients with thrombosis and(or) bleeding

2.3血栓事件ET和无事件ET患者的临床特征比较

结果显示，有血栓事件的ET患者，年龄和JAK2V617F基因突变率大于无事件ET患者，差异均有统计学意义(P<0.05)，但WBC、HGB、PLT、CALR基因突变、JAK2V617E和CALR基因双突变、心血管危险因素等指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 血栓事件ET和无事件ET患者的临床特征比较Tab.2 Comparison of clinical characteristics in ET patients with and without thrombosis

3 讨论

ET和PV患者较普通人群的血栓和出血事件发生风险增加[5-8]。血栓和出血事件是ET和PV病程中可致残、可威胁患者生命的并发症，严重影响预后并增加死亡率[9]，因而预防和减少血栓和出血事件是ET和PV患者危险分层治疗的主要目标[9-11]。Rungjirajittranon等[4]归纳了29个队列研究，总共纳入13 436名MPN患者，进行meta分析后总结，MPN诊断时，总血栓的发生率为20.0%，动脉血栓发生率为16.2%，静脉血栓发生率为6.2%；ET的血栓事件发生率为20.6%，PV为28.6%，PMF为9.5%。常见的血栓事件包括脑血管病(7.4%)、冠心病(6.1%)、短暂性脑缺血发作(3.5%)、四肢动脉血栓(3.3%)和深静脉血栓形成(3.4%)。新诊断时MPN患者出血并发症的总发生率为6.2%；ET的出血事件发生率为7.3%，PV为8.9%，PMF为6.9%。常见的出血部位包括胃肠道出血(2.1%)、皮肤黏膜出血(2.8%)和鼻衄(1.0%)。国内文献对MPN患者血栓和出血事件的报道并不多。夏亮等[12]对107例MPN的研究发现，总血栓栓塞率为31.8%，其中ET血栓发生率为32.6%，PV为34.8%，PMF为22.2%，但该研究未具体细分动脉和静脉血栓的发生率。黄美娟等[13]总结了259例MPN患者的静脉血栓发生情况，总静脉血栓的发生率为11.6%，其中ET为25.0%，PV为4.0%，PMF为3.1%。晁红颖等[14]对147例MPN患者的血栓分析发现，总的血栓事件发生率(30.6%)，高于出血事件发生率(4.1%)，且动脉血栓发生率(23.8%)也高于静脉血栓的发生率(6.8%)；最常见的血管事件为脑血栓(12.93%)、心肌梗死(5.44%)、下肢静脉血栓(2.72%)、脾梗死(2.04%)、鼻衄(2.04%)、肠系膜动脉栓塞(1.36%)、皮肤黏膜出血(1.36%)和胃肠道出血(0.68%)；但该文献也未进一步分析ET、PV的具体动静脉血栓事件发生率。由此可见，国内外研究均认为MPN患者血栓事件较出血事件更常见，血栓事件中动脉血栓事件较静脉血栓事件更常见。动脉血栓事件中脑血栓事件最常见。

本研究结果也提示，ET和PV患者血栓事件较出血事件更常见，动脉血栓事件较静脉血栓事件更常见，动脉血栓事件中脑血栓事件最常见。该结论虽然与国内外研究结论相近，但还是有所差异。本研究中的ET+PV总血栓事件发生率(24.16%)、ET血栓事件发生率(24.06%)、PV血栓事件发生率(24.44%)等指标，与国外Rungjirajittranon等[4]研究中的相同指标互有高低，但均低于国内多个文献中的指标。国内外研究结果的差异是否与东西方不同人群疾病特征有关，仍有待进一步研究证明。本研究结果与国内其它研究结论的差异，可能与病源来自于本地市，而其它国内文献病例均来源于各自地区的省级区域医疗中心，更多接收转诊来的血栓和出血的MPN重症患者有关。

高龄和既往血栓史是ET和PV患者血栓风险评估中最重要的两个因素。此外,JAK2V617F基因突变、白细胞增多、心血管风险因素也是血栓风险因素[15-16]。ET的国际预后评估-血栓风险评估(IPSET-thrombosis)模型把年龄≥60岁、既往血栓史、心血管风险因素、JAK2V617F基因突变列为ET患者血栓的风险因素[17]。付荣凤等[18]将746例我国患者应用这个评估模型后发现，该模型比IPSET能更多区分出血栓患者。本研究中发现：发生血栓事件的ET和PV患者，JAK2V617F是最常见的驱动基因突变；有血栓事件的ET患者，年龄和JAK2V617F基因突变率大于无事件ET患者，但在白细胞数、血红蛋白、血小板数、CALR基因突变、JAK2V617F和CALR基因双突变、心血管危险因素等指标差异不明显。

同时具有两个驱动基因的MPN患者，其血栓和出血风险如何目前仍无定论。JAK2、CALR和MPL基因突变均是MPN的驱动基因突变[19]，一般情况下是互斥的[16,20]，鲜有一个患者同时存在两个基因突变的情况[21]。郦梦云等[22]曾对1 049例ET、508例PV和91例PMF进行驱动基因检测，但未发现有同时存在两种驱动基因突变的患者。因此，对于这类罕见的双驱动基因突变的MPN患者，文献通常以个案的形式报道。研究发现，JAK2V617F基因突变阳性ET患者血栓风险增加，而CALR基因突变阳性的ET较阴性者有更低的血栓风险[23]。本研究也发现JAK2V617F基因突变阳性的ET患者较阴性者更易发生血栓事件。然而，同时具有JAK2V617F和CALR两个驱动基因突变的MPN患者，其血栓和出血风险是否增加目前仍知之甚少。Xu等[24]报道了1例JAK2V617F和CALR驱动基因突变双阳性的ET患者，未发生血栓和出血事件。在本研究中，发现了两例JAK2V617F和CALR驱动基因突变双阳性的ET患者，1例发生了血栓事件，未合并出血事件；而另1例则无血栓和出血事件。这至少说明，JAK2V617F和CALR驱动基因突变双阳性的ET患者，可合并有血栓事件。

综上所述，ET和PV患者的血栓事件发生率高于出血事件，而动脉血栓事件较静脉血栓事件更多见，动脉血栓事件以脑血栓事件最常见。与无血栓事件ET患者相比，有血栓事件的ET患者，年龄更大，JAK2V617F基因突变率更高。因此，在制定ET和PV患者的治疗方案中，更应重视预防老年ET和PV患者，尤其是JAK2V617F基因突变阳性ET患者血栓事件的发生。