放射性药品质量标准浅析

刘胜兰，邓启民

(成都云克药业有限责任公司，成都 610041)

对药品进行质量检验是保证临床用药安全性和有效性的关键环节，放射性药品因含有放射性核素，其质量检验除需按照普通药品的要求进行常规的化学检定和生物学检定之外，还需要根据放射性药品的特点进行核素鉴别、放射性核纯度、放化纯度和放射性活度等放射性检定[1]。为保证放射性药品的质量，各个国家都制定了相关的质量标准和技术规定，而各国药典收载的放射性药品检定方法以及药品质量标准中检定项目的限度要求也不尽相同。随着我国药品国际贸易的增加和知识产权保护制度的完善，借鉴国外药典中的药品质量标准和质量控制方法已成为必需，具有代表性的发达国家和地区的药典尤其值得了解和学习。本文对《中国药典》(ChP2015)、《美国药典》(USP42-NF37)和《欧洲药典》(EP9.0)中有关放射性药品质量控制的相关内容进行了对比分析[2-4]，总结了各国药典中放射性药品检定项目、分析方法，以及质量标准的差异，并针对ChP2015中存在的问题提出了相应的修订意见。

1 放射性药品质量控制指导原则

药品研究的指导原则是对药品研究过程的技术指导和规定，关于放射性药品的质量控制，表1总结了ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中收载的有关放射性药品的指导原则及其适用的药品类型。从收载的情况看，ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中均对正电子类放射性药品或锝[99mTc]放射性药品这类即时制备放射性药物(EPRs)的质量控制进行了规范，由于99mTc和正电子发射断层显像(positron emission tomography, PET)药物核素的半衰期很短，该类药品需在制备后数十分钟至数小时内使用，且药品批量很小，在临床使用前无法对每一批药品进行全项检验。另一方面，这类制剂多由医疗机构于临床使用前制备，相对于生产企业来说，医疗机构没有完善的药品生产和质量控制体系，因此这类指导原则对于保证即时标记类药物的临床使用安全起到重要作用。

EP9.0还收载了一般放射性药物制剂及其化学前体的质量控制指导原则，所涵盖的放射性药物的种类更丰富，我国药典没有引入化学前体的概念，将放射性药品的原料药作为化学类药品进行质量控制。从图1可以看出，除锝[99mTc]标记药品和PET药物之外，各国药典中收载的其他放射性药品的质量标准也占有一定的比例。另外，治疗用放射性药物日益受到重视，近年来国外陆续有131I、90Y和177Lu等核素标记的药物获批上市，国内关于放射性治疗药物的研究也越来越多，所以针对一般放射性药品制定相应的质量控制指导原则也非常必要。

从指导原则内容看，由于我国正电子类药品为商品化，采取了注册制，而美国对于正电子类放射性药品采用了临床科研与试验和商品化同等对待，因此两部药典中的质控内容存在较大差异。EP9.0中要求说明放射性药品的生产途径，并规定了生产制备过程中的质量控制措施、制剂成品的质量检验项目以及包装、储存条件等，而放射性药品生产工艺的确证对于药品质量控制十分重要，所以EP9.0中关于各类放射性药物质量控制内容的规定更加明确、具体，值得我们学习和借鉴。

2 放射性药品检定方法

关于放射性药品的检定，表2对比了ChP2015、USP42-NF37和EP9.0收载的放射性检定方法。

表1 ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中收载的放射性药品质量控制指导原则Table 1 Guidelines for quality control of radiopharmaceutical preparations contained in ChP2015, USP42-NF37 and EP9.0

图1 ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中收载的放射性药品质量标准分布Fig.1 Distribution of quality standards of radiopharmaceuticals contained in ChP2015, USP42-NF37 and EP9.0

对于放射性核素鉴别，ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中均推荐使用γ谱仪法和半衰期测定法来鉴别γ放射性核素及其他短半衰期放射性核素。对于具有较长半衰期的纯β放射性核素的鉴别，ChP2015建议采用质量吸收系数法，通过实验计算质量吸收系数与纯的同种核素在相同条件下测得的质量吸收系数相比较来进行鉴别，而USP42-NF37和EP9.0中均推荐使用更加简便、准确的β能谱法，根据放射性核素发射的β粒子的最大能量进行鉴别。

表2 ChP2015、USP42-NF37和EP9.0相关通则中的放射性检定方法比较Table 2 Comparison of radioassay methods in the general monograph of ChP2015, USP42-NF37 and EP9.0

对于放射性核纯度测定，ChP2015中采用锗半导体多道γ谱仪进行测定，利用核素的特征γ射线谱来测定放射性核纯度。由于PET药物核素均会发射能量为511 keV的γ射线，例如13N药物中存在杂质核素18F，仅采用γ谱仪则无法区分PET药物核素发射的γ射线。而USP42-NF37和EP9.0中除γ谱仪法外，还建议使用半衰期测定法来测定PET药物核素及其他半衰期较短的核素的放射性核纯度。

放化纯度的测定分为两个阶段，首先通过分离技术将不同的化学物质分离，再使用合适的放射性测量仪器测量每种化学物质的放射性活度。ChP2015采用的分离技术有纸色谱法、薄层色谱法和电泳法；而USP42-NF37和EP9.0中除这些传统方法之外，还推荐使用与分析仪器(如液相色谱仪)中的其他检测器串联安装的探测器进行在线测量，这种方法分离效能高，分析速度快，用于测量半衰期极短的核素的放化纯度时较其他方法有明显的优势。

关于放射性活度(浓度)测量，三部药典均介绍了以电离室为探测器的活度计测量放射性活度，电离室是测量由入射粒子在腔室内产生的总电离电流，因此它无法区分不同放射性核素发射的射线，可测量的活度水平也受放大器范围和腔室设计的限制。USP42-NF37和EP9.0中采用的活度测量方法更加多样，还介绍了基于半导体探测器和闪烁体探测器的活度计，当药品中存在某种放射性核素杂质与指定核素发射的射线能量相近时，可采用能量分辨率较高的半导体探测器，对于低能射线或弱放射性样品可以使用灵敏度较高的闪烁体计数器进行测量。

通过以上对比分析发现，ChP2015收载的《放射性药品检定法》存在一些不足。对于放射性活度(浓度)测量，采用以电离室为探测器的活度计无法排除放射性核素杂质的干扰，使药品的放射性活度测量值比实际高，造成各器官和组织的辐射吸收剂量达不到预期，影响治疗效果。USP42-NF37和EP9.0中使用的高能量分辨率的半导体探测器和高灵敏度的闪烁计数器则可以弥补这些不足，使药品的放射性活度测量值更加准确。对于放化纯度测定，采用传统的分离技术可能无法将潜在的放化杂质与药品主成分完全分离，导致放化纯度的测定结果不准确，放化杂质无法有效检出。放化杂质的存在可能会影响核素的生物分布，对于诊断用放射性药物，会干扰影像判读；对于治疗用放射性药物，核素的生物分布改变会导致靶组织辐照不足或其他组织过度辐照，造成治疗效果不佳和不必要的辐射损伤。USP42-NF37和EP9.0中采用的高效液相色谱法(HPLC)分离效能很高，可以更好地将放化杂质与有效成分分离，准确测定药品的放化纯度，从而保证临床用药安全、有效。

3 放射性药品质量标准

3.1 质量标准收载情况

ChP2015、USP42-NF37和EP9.0及其增补本中放射性药品质量标准的收载情况总结于表3中。USP-NF每年修订一版；EP每三年修订一版，并每年出版3期增补本，其中增补本EP9.2与EP9.7分别新增了放射性核素前体Lutetium(177Lu) Solution for Radiolabelling和Yttrium(90Y) Chloride Solution for Radiolabelling的质量标准；而ChP每五年修订一次，其增补本没有固定的出版周期，自ChP2015颁布后的四年间，仅在2018年出版发行了一次增补本，该增补本中仅对两种放射性药品的质量标准进行了修订，一是增订了邻碘[131I]马尿酸钠注射液的放射性核纯度测定项，二是修订了锝[99mTc]喷替酸盐注射液质量标准中细菌内毒素检查项的限度要求，并未新增放射性药品品种。与USP42-NF37和EP9.0比较，ChP2015收载的放射性药物品种较少，涉及的放射性核素种类也很少。

表3 ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中放射性药品的质量标准收载情况Table 3 Quality standard collection of radiopharmaceutical preparations in ChP2015, USP42-NF37 and EP9.0

ChP2015收载的放射性药品种类较少，一方面是因为ChP的修订周期过长，一些近几年发展成熟的品种未能及时收录，比如用于诊断幽门螺旋杆菌感染的尿素[14C]呼气试验药盒，其在临床上使用广泛但缺乏统一的国家标准；另一方面由于我国放射性药物的研究进展缓慢，国外药典中收录的一些品种还未在国内上市，比如Fluorodopa18F(18F-FDOPA)和111In Pentetate (111In-DTPA)等。除此之外，许多近几年在国外获批上市的新品种还未在国内出现或仍处于研究阶段，比如用于阿尔茨海默病诊断的Vizamyl(18F-Flutemetamol)和Neuraceq (18F-Florbetaben)、靶向前列腺癌的Axumin(18F- Fluciclovine)、用于去势性前列腺癌治疗的Xofigo(223RaCl2注射液)以及用于神经内分泌瘤诊断和治疗的Netspot(68Ga-DOTATATE)和Lutathera(177Lu-DOTATATE)等。

3.2 质量标准中的放射性检定项目

ChP2015、USP42-NF37和EP9.0共同收载的放射性药品的质量标准有17个，其放射性检定项目的限度要求总结如表4。其中关于氟[18F]脱氧葡糖注射液的放化纯度，EP9.0要求氟[18F]脱氧葡糖(18F-FDG)和氟[18F]脱氧甘露糖(18F-FDM)的放化纯度之和不低于95%，并且18F-FDM的放射性活度在18F-FDG和18F-FDM的总放射性活度中占的比例应不超过10%，氟[18F]化物、18F-FDG和18F-FDM的衍生物的总放射性活度应不超过18F总放射性活度的5%；而ChP2015和USP42-NF37中仅要求控制18F-FDG的放化纯度不低于90%，对18F-FDM及其他放射性杂质的含量未作规定。

由堆照锝[99mTc]发生器和裂变锝[99mTc]发生器两种不同生产方式获得的高锝[99mTc]酸钠注射液，三部药典对其中放射性核素杂质含量的限度要求也不同，具体要求如表5和表6所示。由于在高锝[99mTc]酸钠注射液中已控制放射性核素杂质的含量在限度要求内，对于由高锝[99mTc]酸钠注射液和注射用配套药盒制备得到的放射性药品，则无需再进行放射性核纯度检查。EP9.0中对锝[99mTc]标记放射性药品的放化纯度的限度要求均高于ChP2015和USP42-NF37，其收载的质量标准中对胶体形式的99mTc和高锝[99mTc]酸根离子等放射性杂质的含量有明确的限度要求，而ChP2015和USP42-NF37中并未作相关规定。

表4 部分放射性药品的放射性核纯度及放化纯度限度要求Table 4 Radionuclide purity and radiochemical purity limits for some radiopharmaceutical preparations

表5 堆照锝[99mTc]发生器制得的高锝[99mTc]酸钠注射液中放射性核素杂质的限度要求Table 5 Limit of radionuclide impurities in sodium pertechnetate [99mTc] injection obtained from 99Mo produced by neutron irradiation of molybdenum

表6 裂变锝[99mTc]发生器制得的高锝[99mTc]酸钠注射液中放射性核素杂质的限度要求Table 6 Limit of radionuclide impurities in sodium pertechnetate [99mTc] injection obtained from 99Mo fission

对于同种放射性药品，三部药典质量标准采用的检定方法不同，对各放射性项目的限度要求也存在差异，质量标准一定程度上会受到方法局限性的影响，总体趋势是EP9.0的质量标准较严格，不仅放射性核纯度和放化纯度的限度要求高，对放射性杂质的控制也更加全面。对比质量标准中放射性核纯度和放化纯度检定项的具体内容发现，ChP2015收录的质量标准中仅建议照通则1401《放射性药品检定法》进行测定，方法没有针对性，而且该通则收载的放射性检定方法不够完善，可能会导致潜在放射性杂质无法检出。USP42-NF37和EP9.0均针对每种药品详细叙述了检定方法和参考实验条件，比如对于放射性核纯度的测定，介绍了药品指定核素和杂质核素的特征射线能量以及可采用的检测方法；对于放化纯度的测定，描述了参考色谱条件和具体的分析过程，EP9.0中还对每种放化杂质的结构和分析方法进行描述。所以，EP9.0的质量标准不仅对放射性检定项目的要求更加严格，检定方法的针对性也更强，能够全面控制放射性杂质，确保药品的安全性和有效性。

放射性活度(浓度)是对于所有放射性药物制剂及放射性核素前体都必须进行的检测项目，三部药典所收载的质量标准均要求按其标签上记载的时间，含指定核素的放射性活度(浓度)应为标示量的90.0%～110.0%。放射性药物制剂的规格不具有实际意义，需根据临床实际需求来计算所需的生产规格，ChP2015收载的部分品种的质量标准中列出了规格项，并且规定了最低放射性浓度[5]，而USP42-NF37和EP9.0中未列规格项。

4 小结

国内放射性药品质量研究的参考依据主要来自ChP，本文对ChP2015与国外药典中的放射性药品质量控制相关内容进行对比发现，EP9.0与USP42-NF37中收载的指导原则涵盖的放射性药品种类全面，而且内容明确具体；放射性检定方法多样，灵敏度和准确度高；收载的放射性药品种类多，质量标准的限度要求严格，检定方法针对性强。ChP2015收载的相关指导原则和质量标准与国外药典相比还有一定的差距，指导原则和检定方法的局限性太大，无法适应当前放射性药品质量研究的需要。随着科学技术的发展，放射性药物检验技术越来越现代化，HPLC与放射性测量的联用技术不断涌现[6-7]，同时，监管部门对药品质量的要求也更加严格，ChP2015收载的一些质量标准及分析方法的科学性和合理性或许已不能满足现行药品质量控制要求。因此，ChP应与时俱进，通过缩短修订周期或增加每个修订周期之间出版增补本的次数，及时收载一些新上市的疗效确切、应用广泛且质量标准成熟的放射性药品；在保证规范性的前提下采用较先进的检验技术，完善放射性药品检定方法；并严格控制各检定项目和放射性杂质的限度要求，从而提高放射性药品质量标准的技术水平，使质量标准起到保证药品安全性和有效性的作用。

5 展望

近年来生物医药发展迅速，放射性核素标记的多肽和单克隆抗体等药物在医学诊断和治疗中的应用也越来越多[8]。放射性药物的研究朝着诊疗一体化的方向发展，采用诊断用放射性核素标记对疾病的靶点具有高特异性和靶向性的分子对疾病进行筛查诊断，再使用治疗用放射性核素标记的靶向药物进行精准治疗，可使疾病的诊治更有针对性和准确性[9]，例如靶向神经内分泌瘤的诊疗一体化药物68Ga-DOTATATE和177Lu-DOTATATE。国内对于该类药物的研究相对滞缓，目前还没有相关的品种获批。ChP可借鉴国外的研究经验，针对放射性核素标记的生化药品和生物制品制定质量研究指导原则，或制定相关的技术指导文件，以期为此类新药的开发和质量研究提供支持，从而促进国内诊疗一体化新药的研究进展。

另外，我国放射性药品相关的政策法规比较滞后，目前缺乏科学、系统的放射性药品管理法规体系和研究指南，对行业的发展有一定的影响。美国建立了关于放射性药品研究的技术指导原则，欧盟也出台了《放射性药物研究指南》和《放射性药物非临床评价指导原则概念文件》等相关指南，国际上完善的放射性药品法规管理体系和修订机制值得我国学习[10]。研究指南和政策法规的缺乏一定程度上会阻碍放射性药品的发展，我国亟需制定放射性药物研究的指导文件，完善相关法规体系，为放射性药物的研究、注册和生产等提供导向，助推我国放射性药物的发展。