肝苏颗粒联合恩替卡韦对乙型肝炎肝硬化患者血清生长激素、免疫功能及临床证候影响

尹 诗 夏仁兴 陈俊西 谢安卫

1.四川大学华西广安医院中医科 （四川 广安，638000） 2.四川大学华西广安医院感染科 3.广安区人民医院中医科

乙型肝炎肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害［1］。该病发病早期无明显症状，晚期则以肝功能损害和门脉高压为主要表现，并伴有肝性脑病、消化道出血、继发感染、癌症等并发症，威胁患者生命安全［2］。目前临床针对乙型肝炎肝硬化的治疗尚无根治方案，多以改善患者临床症状、阻止病情进展为主。该病发病机制复杂，其中乙型肝炎病毒（HBV）引起的肝内炎症反应在病程进展中发挥重要作用。因此，抗病毒治疗是针对乙型肝炎肝硬化病因治疗的主要方式之一。恩替卡韦抗病毒效果迅速，耐药屏障高，是治疗乙型肝炎肝硬化的首选药物之一［3］。但因其价格较高，长期应用受到一定的限制。肝苏颗粒由扯根菜组成，具有清热解毒、平肝祛黄、利尿消肿、活血健脾等功效［4］。现临床有关肝苏颗粒联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化患者的相关报道不多，本研究就此展开分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年2月～2019年1月四川大学华西广安医院收治的乙型肝炎肝硬化患者285例。采用随机数字表法将患者分为对照组（n＝142）和研究组（n＝143），其中对照组男81例，女61例；年龄41～68岁，平均（52.94±4.09）岁；病程3～16月，平均（11.49±1.38）月；Child-Pugh分级［6］：A级49例，B级46例，C级47例。研究组男85例，女58例；年龄42～69岁，平均（53.16±5.22）岁；病程4～17月，平均（11.64±1.29）月；Child-Pugh分级：A级54例，B级49例，C级40例。两组患者一般资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，此次研究已通过我院伦理学委员会批准。

1.2 纳入标准 ①符合《病毒性肝炎防治方案》中有关乙型肝炎肝硬化的相关诊断标准［5］；②影像学或组织学检查确诊为乙型肝炎肝硬化；③均为代偿期乙型肝炎肝硬化患者；④HBV DNA载量≥102copy／m l；⑤均为初诊患者；⑥患者及其家属知情本研究且签署了同意书。

1.3 排除标准 ①既往有肝移植手术史者；②合并肝部其他疾病者；③治疗依从性差，中途退出治疗者；④对本次研究用药存在禁忌证者；⑤曾用核苷（酸）类似物或干扰素抗病毒治疗者；⑥妊娠及哺乳期妇女。

1.4 治疗方法 对照组给予恩替卡韦（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20100018，规格1.0 mg）治疗，口服，1片／次，1次／d。研究组患者在对照组的基础上联合肝苏颗粒（四川古蔺肝苏药业有限公司，国药准字Z51020709，规格为每袋装3 g）治疗，1袋／次，3次／d。两组患者均连续治疗6个月。若治疗期间患者出现总胆红素超过两倍正常值上限或者谷丙转氨酶超过10倍正常值上限则给予保肝降酶等对症处理。

1.5 观察指标 ①观察两组患者治疗6个月后的临床疗效。痊愈：临床症状消失，HBV DNA、肝纤三项等实验室检查均恢复正常；显效：临床症状基本消失，肝功能基本恢复，HBV DNA水平较治疗前下降2log但是仍未转阴，肝纤三项较治疗前有着明显的改善；有效：肝功能、临床症状、肝纤三项有所改善，HBV DNA水平较治疗前降低但是仍未转阴；无效：临床症状、实验室检查均无明显改善［7］。总有效率＝痊愈率＋显效率＋有效率。②于治疗前、治疗6个月后抽取患者清晨空腹静脉血4m l，室温下静置0.5 h，3 700r／min离心12 min，离心半径12 cm，分离血清，置于-40℃冰箱中待测。采用化学发光法检测生长激素（GH），严格遵守试剂盒（深圳晶美生物工程有限公司）说明书进行。采用美国Coulter公司生产的EPICS-XL型流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群CD＋3、CD＋4、CD＋8，计算CD＋4／CD＋8水平。血液标本均由“金域”完成检测。③于治疗前、治疗6个月后参考《中医内科病证诊断疗效标准（试行）》［8］，对乙型肝炎肝硬化临床症状进行症状评分，临床症状包括两胁胀满、乏力、体重减轻、纳差，量化计分标准按轻重程度分为0、2、4、6分4个等级，分数越高，症状越严重。④记录两组患者治疗期间不良反应情况。

1.6 统计学方法 所有数据采用SPSS19.0进行统计分析，计量资料采用±s进行分析，均符合正态分布，组内比较采用配对t检验，组间比较采用LSD-t检验，计数资料采用%表示，采用χ2检验。以α＝0.05为统计学检验水准。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 ［例（%）］

2.2 两组患者治疗前后免疫功能指标比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后免疫功能指标比较（±s）

表2 两组患者治疗前后免疫功能指标比较（±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05

CD＋3（%）CD＋4（%）CD＋8（%）CD＋4／CD＋8组别治疗前 治疗6个月后治疗前 治疗6个月后治疗前 治疗6个月后治疗前 治疗6个月后研究组（n＝143）55.32±8.03 65.17±6.12*49.92±7.63 59.27±8.34*36.16±5.19 27.06±4.52*1.38±0.24 2.19±0.32*对照组（n＝142）54.83±7.18 59.03±7.44*49.88±6.72 55.14±7.45*36.24±4.68 32.79±5.57*1.37±0.21 1.68±0.27*t 0.543 7.611 0.047 4.408 0.137 9.539 0.374 14.536 P 0.588 0.000 0.963 0.000 0.891 0.000 0.709 0.00 0

2.3 两组患者治疗前后血清GH水平比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后血清GH水平比较 （±s，ng／L）

表3 两组患者治疗前后血清GH水平比较 （±s，ng／L）

与本组治疗前比较，*P＜0.05

组别GH治疗前 治疗6个月后研究组（n＝143） 3.30±0.25 1.69±0.11*对照组（n＝142） 3.28±0.32 3.25±0.24 t 0.588 70.618 P 0.557 0.000

2.4 两组患者临床证候积分比较 见表4。

表4 两组患者临床证候积分比较（±s）

表4 两组患者临床证候积分比较（±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05

组别两胁胀满治疗前 治疗6个月后研究组（n＝143）个月后乏力治疗前 治疗6个月后体重减轻治疗前 治疗6个月后纳差治疗前 治疗6 4.74±0.41 1.42±0.33*5.13±0.25 1.26±0.12*4.99±0.46 1.38±0.29*4.88±0.60 1.63±0.31*对照组（n＝142）3.02±0.49 t 0.422 45.913 1.289 65.701 0.852 47.595 0.451 28.638 P 0.673 0.000 0.198 0.000 0.395 0.000 0.652 0.4.76±0.39 3.27±0.35*5.18±0.39 3.19±0.33*4.95±0.32 2.96±0.27*4.91±0.52 000

2.5 不良反应 治疗期间，对照组患者出现眩晕4例、头痛7例、恶性6例、便秘5例，不良反应发生率为15.49%（22／142）；研究组患者出现眩晕5例、头痛9例、恶性7例、便秘7例，不良反应发生率为19.58%（28／143）；两组不良反应总发生率对比，差异无统计学意义（χ2＝0.857，P＝0.354）。

3 讨论

我国是乙型肝炎的多发国家，相关数据研究结果显示［9］，对于未经治疗的代偿期乙型肝炎肝硬化患者，其5年死亡率达16%，而对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，其5年死亡率则高达86%。可见一旦代偿期乙型肝炎肝硬化发展至失代偿期乙型肝炎肝硬化，将明显提高患者死亡率。因此，针对乙型肝炎肝硬化患者，如何延缓或阻止代偿期向失代偿期的发展，已成为临床医师们共同关注的热点之一。乙型肝炎肝硬化的主要病理机制为HBV在机体内持续性的复制，导致活动性肝炎反复发作，最终发展为肝硬化。因此，以往传统的观点认为持续性的抗病毒治疗可有效改善肝纤维化程度［10］。现临床应用的主要抗病毒药物包括干扰素及核苷类似物等两大类，其中干扰素具有免疫调节和抗病毒等双重作用，但干扰素具有心血管系统、肾脏系统以及神经系统等多方面的不良反应，限制其长期大量应用。恩替卡韦作为新一代的核苷类似物，口服给药，可长效抑制体内HBV复制，具有较好的应用前景［11］。随着对乙型肝炎肝硬化的发病机制研究的深入，传统治疗理念不断得到更新，临床治疗不再局限于抗病毒治疗，逐渐倾向于抗病毒和调节整体免疫功能为中心的多靶点治疗思想。中医将乙型肝炎肝硬化归属于“胁痛”“积聚”“臌胀”等范畴，主要因疫毒、湿热、痰浊等导致肝脾受损，脏腑失和，气机阻滞，血瘀内阻，着于肝脏，进而发为本病。故中医治疗主张以清热解毒、活血健脾、软坚散结为宜［12］。肝苏颗粒的主要成分是虎耳草科扯根菜属植物扯根菜，现代药理研究表明其具有抗HBV及保护肝脏等作用，可有效改善患者病毒学指标、肝功能及肝纤维化程度［13］。

本研究结果显示，研究组患者治疗6个月后的临床疗效、临床症状改善情况均优于对照组，可见肝苏颗粒联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化，可迅速改善患者临床症状，进一步提高治疗效果。恩替卡韦为口服鸟嘌呤核苷类似物，可特异性抑制HBVDNA聚合酶，强效抑制HBV的复制，减轻肝脏炎症及纤维化，延缓疾病进展［14］。联合肝苏颗粒中独有的生物活性有效成分，可全面调节机体免疫机制，刺激机体产生内源性肝细胞再生素，修复受损及坏死肝细胞，进而改善肝脏内循环，阻断HBV的复制［15］。本研究中两组患者治疗后免疫功能均得到有效改善，且肝苏颗粒联合恩替卡韦治疗者改善效果更佳。这主要是因为联合治疗符合抗病毒和调节整体免疫功能的治疗理念，可在一定程度上阻断肝脏纤维化进程，进而提高整体免疫力。大量试验研究结果亦证实：中药不仅可直接对抗病毒，同时还可通过调整机体内部免疫功能，进而发挥综合调整的作用，使紊乱的机体状态逐渐恢复正常［16，17］。以往研究结果证实［18］，肝硬化患者GH水平升高可抑制促甲状腺释放激素的作用，致使肝细胞生长激素的受体表达减少，导致体内GH效应降低，加重患者病情。本研究中研究组患者治疗6个月后GH水平较治疗前降低，且低于对照组。这可能与肝苏颗粒可促进肝功能恢复，进而调节整体激素水平有关。另外，两组患者不良反应发生率比较无差异，可见本次联合治疗安全性较好。