CPS1与CPS1-IT1在肝内胆管癌患者中的表达及与病理的相关性研究*

吴 飞

河南大学第一附属医院普通外科一病区 （河南 开封，475001）

肝内胆管癌（ICC）又称胆管细胞癌，是由肝内胆管上皮化引起，但其发病机制仍存在争议［1］。ICC常无包膜，中间发硬灰白色，周围是淡黄色，大体可分为3类：管内生长型、团块型和周围肝组织界限型。其中多数患者是团块型，团块型可以分为普通型、非普通型［2］。普通型病理状态下可见乳头状、冠状结构，并呈中、高分化；而非普通型病理状态下多以立方体、柱状为主，多呈低分化。肿瘤细胞的胞浆中和管腔内常可见到黏蛋白样分泌物［3］。此外，肿瘤细胞亦可浸入血窦中，增殖、生长。因目前针对ICC的肿瘤标志物缺乏特异性和敏感性，难以对患者进行早期诊断和预后评估［4］。因此，本文以ICC患者为研究对象，探讨氨甲酰磷酸合成酶（CPS1）与氨甲酰磷酸合成酶1-内含子转录本1（CPS1-IT1）在ICC的表达水平及其与病理的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年4月至2019年4月在我院确诊为ICC的患者36例，其中男23例，女13例；年龄38～53岁，平均（48.23±3.50）岁；肿瘤直径1～6cm，平均（3.22±0.51）cm；分化类型：低分化18例，中分化11例，高分化7例；淋巴结转移：转移16例，无转移20例。分别通过手术选取患者的癌旁肝组织及癌组织。所有患者均知情且同意本次研究，本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：①均符合ICC诊断标准，且患者均经手术组织检查确诊；②术前均经过CT或MRI扫描确定肿瘤位置及大小［5］；③均拟行手术治疗，且患者均能耐受；④意识清楚，能与医生进行沟通、交流。排除标准：①合并传染性疾病、重要脏器损伤者；②合并神经功能、认知功能异常或伴有内分泌疾病者；③非原发性肝癌患者。

1.3 研究方法 所有患者分别通过手术选取患者的癌旁肝组织及癌组织，首先利用生物信息学的方法分析ICC组织芯片中19 850个基因的表达情况［6］。通过此分析发现：CPS1的基因与其转录的lnc RNA——CPS1-IT1在ICC内共同高表达；借助实时荧光PCR技术、免疫组织化学法等相关实验完成标本中CPS1基因及CPS1-IT1表达水平测定。查阅患者病理资料，记录患者的性别、年龄、分化类型、肿瘤分化及淋巴结转移情况，分析癌旁肝组织及癌组织不同病理状态下CPS1基因及CPS1-IT1的表达水平，并完成多因素Logistic分析；采用SPSS Pearson相关性分析对CPS1和CPS1-IT1表达水平与ICC病理情况进行相关性分析。

1.4 观察指标 ①观察不同组织中CPS1基因、CPS1-IT1表达水平。②观察CPS1基因及CPS1-IT1的表达水平与ICC患者不同病理分期的相关情况。③影响因素。查阅两组患者病理资料，分析不同病理状态下ICC中CPS1与CPS1-IT1表达水平，并完成多因素Logistic分析。④相关性分析：CPS1基因及CPS1-IT1的表达水平与ICC病理情况的相关性。

1.5 统计学方法 采用SPSS 18.0软件处理，计数资料采用n（%）表示，采用χ2检验；计量资料采用±s表示，采用t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 癌组织和癌旁组织CPS1、CPS1-IT1表达情况 见表1。

表1 癌组织与癌旁组织CPS1、CPS1-IT1阳性表达比较 ［n（%）］

2.2 癌组织不同病理状态下CPS1基因及CPS1-IT1的表达水平情况 见表2。ICC患者癌组织CPS1、CPS1-IT1表达与肿瘤分期、分化类型及T分期具有统计学意义（P＜0.05）。

表2 癌组织不同临床病理状态下CPS1、CPS1-IT1表达比较

2.3 ICC患者癌组织CPS1基因及CPS1-IT1的表达水平影响多因素Logistic分析 见表3。多因素Logistic分析结果表明，ICC患者癌组织CPS1基因及CPS1-IT1的表达水平与肿瘤直径、分化类型、淋巴转移、T分期有关，具有统计学意义（P＜0.05）。

表3 ICC患者癌组织CPS1基因及CPS1-IT1的表达水平影响多因素Logistic分析

2.4 CPS1基因及CPS1-IT1的表达水平与ICC病理情况的相关性分析 见表4。SPSS Pearson相关性分析结果表明，CPS1基因及CPS1-IT1的表达水平与肿瘤直径、淋巴转移、T分期呈正相关性（P＜0.05），与分化类型呈负相关性（P＜0.05）。

3 讨论

ICC如果能得到及时的治疗，将大大提高其生存率［7］。胆管癌的早期症状一般表现为以下几方面。①肝脏肿大：肝脏肿大是ICC患者常见症状，且多数患者由于胆汁淤积引起。②胆囊肿大：肿瘤位于三管汇合或以下部位能引起胆囊肿大。③腹水：晚期患者病灶组织将侵犯腹膜、门静脉，导致门脉高压，从而引起腹水［8］。④其他：病灶位于胆总管末端者，临床以胆总管、胰管阻塞为主，部分患者伴有贫血等。因此，加强ICC患者早期治疗对改善患者预后具有重要的意义［9］。

目前，临床上对于ICC以手术治疗为主，且病灶切除率为46%～75%，但是尽管手术治疗能延长患者寿命，但3年生存率较低（一般为40.0% ～50.0%）［10，11］。国外学者研究表明，通过手术治疗能完全切除肿瘤（R0切除），保留足够的肝脏，同时解除与胆道梗阻相关的所有症状，切除范围需根据肿瘤的部位、大小、是否发生局部转移等因素而决定。对于肝细胞癌的根治性切除，多选择以肝段为基本单位行单个肝段或联合肝段切除，保证切缘距离肿瘤1 cm［12］。但由于ICC部位较为特殊，肿瘤细胞具有较强的侵袭性，手术治疗时宜以肝叶为基本单位进行完整切除可能更为合理。常用手术方式包括肝叶切除、半肝切除、扩大半肝切除等术式，如肿瘤已侵犯肝脏内脉管分支（门静脉、胆管）［13］。但是由于ICC通常起病隐匿，临床诊断比较困难，诊断ICC的主要标志物是糖类抗原，但是也仅有30%的患者在检查时糖类抗原超过了1 000 U／m l，其他大多数患者的这一指标没有明显变化，这使得糖类抗原在ICC的诊断和病情评估存在很大局限性。而其他肿瘤标记物如癌胚抗原、甲胎蛋白等在诊断ICC时价值更小。所以多数的ICC患者在初次诊断时已经是中晚期了，这使得很多患者失去手术机会，仅有20%～40%的ICC患者可以进行手术治疗［14］。然而即使接受了手术治疗，术后复发率也高达46% ～65%。ICC是多因素疾病，是胆道疾病及一系列肝脏疾病导致的，目前没有更好的治疗方案。近年来，CPS1基因及CPS1-IT1被不断证实在ICC癌组织内共同高表达，且与患者不同病理分期相关［15］。本研究结果说明CPS1与CPS1-IT1在ICC的发生发展中起重要作用，并可能成为ICC临床诊断相对特异的肿瘤标志物。因此，临床治疗过程中应加强CPS1与CPS1-IT1水平测定，评估患者预后，指导临床治疗，巩固手术效果。