苏慰国：坚守新药自主研发、聚焦全球同步创新

吴颖

近十年来，随着国家对自主研发新药支持力度的持续加大，国内生物医药企业研发能力快速提升，陆续涌现出一批具有自主知识产权的创新抗肿瘤药物，针对中国人群开展的临床研究、为中国患者提供更多创新药物的研究进展可圈可点，但针对全球患者开展同步研发的我国自主研发药物仍然屈指可数。

在2020年召开的美国临床肿瘤学会会议上，来自美国德州大学MD安德森癌症中心的Arvind Dasari博士向大会报告了和记黄埔医药自主研发的索凡替尼在美国治疗神经内分泌瘤患者的疗效和安全性的剂量探索研究结果，引发了业内的广泛关注。索凡替尼是一款小分子靶向药物，历时14年的耕耘与探索，是和记黄埔医药自主發现、研发并完成在中国的概念验证试验后，扩展到全球进行临床研究的肿瘤候选药物之一，并于2019年12月获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评，计划于2020年底递交美国新药上市申请。

本期杂志，本刊记者专访了和记黄埔医药首席科学官苏慰国博士。

呋喹替尼——“诞生”于纸巾的首个中国本土一类抗肿瘤新药

2005年，中国新药研发还处于萌芽阶段。一批早期留学海外的华人科学家尽管早已成为全球著名药企的研发中坚力量，但他们内心始终心系祖国。研制中国人“吃得起、用得好”的新药，已成为这群医药精英的责任、使命和梦想，苏慰国博士就是其中的一员。怀着对中国生物医药璀璨前景的坚定信心，苏博士毅然回国任职和记黄埔医药，立志打造出一支强大的本土研发队伍。在他的带领之下，经过十余年的不懈奋斗，和记黄埔医药上海研发中心成为了中国最早致力于创新药物研发的生物医药公司之一，同时也是和黄中国医药科技有限公司的全球研发中心。公司研发的首个100%本土自主创新的国家一类新药呋喹替尼胶囊（爱优特？），于2018年9月成功获批上市，成为和记黄埔医药潜心研究十余年后的第一个上市产品。

说起这款代表着多项中国第一的首创新药，业间一直流传着这样一段传奇趣事。2007年，正准备出国访问的苏慰国博士与公司的化学部总监相约位于张江的一家咖啡馆，聊到兴起时，苏博士灵感迸发，随手在咖啡馆的餐巾纸上画了一个化学结构式。多年的新药分子设计经验告诉他，这个分子式一定有进一步发展为更佳药物的可能性。果不其然，出差期间，苏博士就收到了来自研发中心的好消息，画在餐巾纸上的分子式成功合成，而且初次评估的结果奇佳！就这样，和记黄埔医药首个自主研发抗癌新药——呋喹替尼的原型“诞生”了。从模糊的设想到精确的药物分子再到成型的药物，中间需要无数次的试验。呋喹替尼诞生于“灵感”的迸发，但灵感的背后更多的是“汗水”的积淀。苏博士告诉记者，在随手写下分子结构式后的很长一段时间，他吃饭甚至睡觉，几乎无时无刻不在脑海中徘徊着这个分子结构的设计、修饰、优化……

谈起呋喹替尼十几年的研发历程，苏博士感触颇深，娓娓道来。由于第一代替尼类产品不良反应明显，部分患者用药几天后就需要停药。而经常停药往往会对疗效产生影响，较难寻找到疗效和毒性之间的平衡点。呋喹替尼首先要克服的是第一代替尼类药物的共性问题，即激酶选择性。这其实是一个非常大的挑战，需要平衡产品的疗效和不良反应。呋喹替尼的独特设计和结构优化使其激酶选择性更高，脱靶毒性更低，以实现较好的人体耐受性及对靶点更强效、持续的覆盖。迄今，患者对呋喹替尼的耐受性普遍良好，并且临床前研究显示，呋喹替尼产生药物间相互作用的风险较低，适合与其他癌症疗法联合使用。

功夫不负有心人！“诞生”于张江咖啡馆餐巾纸上的呋喹替尼，在经历13年的辛苦耕耘后，因具有明显的临床价值和优势，其药品注册申请被纳入了第22批国家优先审评目录，并获批优先上市。2019年11月，呋喹替尼被纳入国家医保药品目录，大大提高了患者的可及性，可以预期未来将会有更多的中国结直肠癌患者从呋喹替尼的治疗中获益，他们的生活质量将得到改善，经济负担将大大减轻。

近日，上海市药学会发布了2019年度上海药学科技奖名单。呋喹替尼作为本土自主研发，从设计发现到临床试验，再到新药上市全过程均在国内完成的主流抗肿瘤一类新药，再次得到业内肯定，荣获应用类一等奖。

目前，除了结直肠癌外，呋喹替尼在胃癌、肺癌以及其他实体瘤领域的临床试验正在开展中。公司还正在美国及欧洲等地开展临床研究，全力推动呋喹替尼进入欧美医药市场。呋喹替尼在全球的Ⅲ期结直肠癌研究FRESCO- 2目前正在紧密筹备中。

索凡替尼——创新机制铸就“多个首次”

如本文开篇所述，索凡替尼是继呋喹替尼之后，和记黄埔医药自主发现、研发，在中国完成概念性临床验证试验并扩展到美国进行临床研究的第一个肿瘤候选药物，是和记黄埔医药众多创新小分子靶向药物中的又一员超重量级产品。

继2006年立项以来，作为一款“土生土长”的创新药，历时14年辛勤耕耘；索凡替尼不仅接连登上美国临床肿瘤学会年会、欧洲肿瘤内科学会年会、美国癌症研究协会年会、欧洲神经内分泌肿瘤学会年会等国际权威会议，还相继获得美国食品药品监督管理局（FDA） 孤儿药资格与两项快速通道资格重磅认定，可谓在中国创新药物发展史上开创了先河。

如果说呋喹替尼的诞生还有些许幸运之神的眷顾，那么索凡替尼的诞生和成长真正体现了新药研发历程的荆棘密布、举步维艰。苏慰国博士告诉本刊记者，索凡替尼与呋喹替尼不同，索凡替尼作用机制的优势在设计之初并没有体现出来；而且它的溶解度还极易受到环境（如胃肠道酸碱度等）的影响。在诸多的实际技术困难面前，索凡替尼的研发一度被暂停。然而秉承着对候选药物的科学判断，经过持续努力，研发团队终于迎来了期待已久的突破。苏博士直言，科学技术的不断进步，会让人们重新发现和认识到产品的亮点。当然，这需要有前期深入的研究作为积淀，并且有敏锐的眼光去关注和发现。

伴随着业界对肿瘤免疫的深入研究，索凡替尼治疗神经内分泌肿瘤的机制渐渐引起关注。神经内分泌肿瘤是一类起源于神经内分泌细胞的复杂肿瘤，具有高度异质性。它可能发生于体内任何器官和组织，常见的起源包括胃、肠、胰腺及肺部等，可细分为神经内分泌瘤和神经内分泌癌。近年来，随着内镜和生物标志物等技术的进步，神经内分泌肿瘤的确诊率明显上升。索凡替尼是全球首个在晚期非胰腺神经内分泌瘤人群中也获得确证性治疗效果的血管内皮细胞生长因子受体抑制剂；也是首个针对中国该疾病患者人群的Ⅲ期新药临床研究；同时也是国内首个因良好疗效达到研究终点而提前终止的Ⅲ期抗肿瘤治疗临床研究。

长期以来，晚期神经内分泌瘤患者的治疗手段十分有限，传统的放化疗效果并不理想。索凡替尼的机制研究显示，其不仅具有抗肿瘤血管生成活性，还同时具有肿瘤微环境的免疫调节作用。索凡替尼可通过抑制血管内皮生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体以阻断肿瘤血管生成；并可抑制集落刺激因子-1受体，通过调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。正因为具有双重作用机制，索凡替尼可能非常适合与其他免疫疗法联合使用产生协同抗肿瘤作用。目前，索凡替尼联合多款国产自主研发的PD- 1免疫制剂的临床研究，正在多个肿瘤适应证中全面开展。

值得一提的是，2019年11月，国家药品监督管理局受理了索凡替尼用于治疗非胰腺来源神经内分泌瘤的新药上市申请。同年12月，CDE将其纳入优先审评。2020年6月，和记黄埔医药与美国FDA达成共识，计划在快速通道资格状态下，采用滚动递交的方式在美国递交新药上市申请。

沃利替尼等一系列在研产品，形成丰富而完善的在研产品体系

尽管呋喹替尼、索凡替尼持续获得业界认可，苏慰国博士带领的团队仍然十数年如一日专注于创新药物的研发。和记黄埔医药迄今保持着在抗肿瘤药物研发、监管审批和商业化领域的可持续优势。截至2020年6月，公司由各专业科学家及优秀人才组成的高效研发团队已逾500人，自主创新开发的9款候选药物正处于关键性临床试验，其中5款具有巨大潜力的候选药物正在全球范围内开展逾40多项临床研究；在86个国家申请906件专利，其中546件已获授权。

近日，CDE网站最新信息公示，和记黄埔医药开发的又一款强效且高选择性的口服小分子间充质转化因子（MET）抑制剂——用于治疗非小细胞肺癌的沃利替尼的新药上市申请再次被纳入优先审评品种名单。这是沃利替尼在全球范围内递交的首个新药上市申请，也是中国首个选择性 MET抑制剂的新药申请。

从研发走向产业化，MAH制度的强大助力

苏慰国博士介绍，和记黄埔医药积极投身中国本土生物医药产业近20年，有幸成为了飞速发展时代的见证者、参与者和受益者。多年来，和记黄埔医药在各级政府的大力支持与扶助下，共有15个项目获得国家重大科技专项的立项、18个项目获得上海市科技创新行动项目立项，获得上海市高新技术企业、外资研发中心资质。

公司的首个上市产品呋喹替尼还有一个特别的身份，是国家试点推行上市许可持有人（MAH）制度以来，上海市首批试点的品种之一。

2015年11月，国家率先在10个省市开始试行MAH制度，允许药品研发机构取得药品批准文号，将药品上市许可与生产许可在MAH试点“解绑”。2016年7月，原上海市食品药品监督管理局开始全力推进MAH制度改革试点落地。对于有着全球新药研发经历的苏慰国博士而言，MAH制度的出台让他甚感激动。他坦言，这一制度创新不仅对初创企业有巨大的吸引力，对推动中国的新药创新研发及产业化更具有非凡的意义。

MAH制度的出台让呋喹替尼注册上市的难题迎刃而解。在多方的努力推动下，呋喹替尼成功地获得了上海市第一张MAH证书。

对此，苏博士认为，MAH制度的跟进，可以让研发企业更加潜心于产品、潜心于创新。药品研发机构以及药品生产企业的热情被进一步调动。而更关键的地方在于，这是一场触及新药权利人本质的变革，MAH制度的出台将使得创新药品核心权益归属在法律层面得以进一步明确。同时，对拥有MAH证书的企业而言也提出了许多新的要求，对于药品在全生命周期的质控和监管都要用更加严格的标准去落实。

作为上海市MAH试点首家获得新药证书的生物医药研发机构，可以说，和记黄埔医药是MAH试行政策的受益者和践行者，呋喹替尼上市以来的发展经历，更坚定了和记黄埔医药投身中国生物医药产业的决心，公司将持续加大投入，推进在研候选药物的上市及产业化进程，早日造福更多患者。

在谈及和记黄埔医药研发走向产业化的未来发展时，苏博士介绍，随着公司重大创制新药步入新药上市申报及产业化进程，和记黄埔医药正持续推进产业化建设，“和记黄埔医药创新药生产基地”项目将落户张江，建设成为中国一流、面向全球的生产制造中心和临床样品制备中心。同时，公司将通过更广泛、专业的商业化体系建设，持续提升创新药物可及性，让更多患者获得及时有效的治療，提升患者生活质量，为中国乃至全球的患者带去更多的福音，同时也为中国本土企业跻身于全球的创新药研发领导者行列贡献自己的力量。

我们欣喜地看到，在以苏慰国博士为代表的研发团队的不懈努力下，和记黄埔医药致力于抗肿瘤新药研发，历经十多年的发展已建立了完善的新药研发平台，研发实力保持着长期竞争力和增长力。这是中国新药研发飞速发展的缩影，同时也提示着中国的新药研发正稳步进入初始收获期。相信在不久的将来，中国新药即将迎来真正的成熟收获期。和记黄埔医药也将进一步立足中国，面向全球，为加快推动我国生物医药产业高端化、智能化和国际化发展，更好地满足人民群众对健康生活的美好需求，做出新的努力。

苏慰国： 博士，和记黄埔医药（上海）有限公司（以下简称“和记黄埔医药”）执行董事兼首席科学官，毕业于美国哈佛大学，研究方向为天然产物全合成及结构修饰；在《美国化学会杂志》（《JACS》）等知名杂志上相继发表20余篇高质量的学术论文。曾就职于辉瑞公司中央研究院从事药物研发工作达15年，曾担任辉瑞公司药物化学部总监职位，负责并参与过多个新药研发项目，成功推动多个高质量候选新药进入临床研究阶段，并发表多项相关专利。2005年加入和记黄埔医药，致力于具有知识产权的创新药物研究。