基于专利分析的化学发光免疫分析技术全球发展趋势研究

郭 伟 陈丽娜 刘雅辉

（1．宁波市科技信息研究院，宁波315041；2．美康生物科技股份有限公司，宁波315040；3．宁波市第一医院，宁波315010）

化学发光免疫分析是一种将化学发光技术与免疫反应系统相结合，用化学发光相关的抗体或抗原标记物，与待测的抗原或抗体反应后，将游离态和结合态的化学发光标记物分离后，经过一定处理产生化学发光，最后对抗原或抗体进行定量或定性检测，广泛应用于各种抗原、半抗原、抗体、激素、脂肪酸、维生素和药物等的检测分析［1］。化学发光免疫分析同时具备化学发光反应的高灵敏性和免疫体系的高特异性，相比传统的生物检测技术，具有分析速度快、线性范围宽、无散射光干扰、无放射性污染、仪器设备简单等优势，作为疾病诊断的主要手段已被广泛用于肿瘤、糖尿病、高血压等疾病的临床诊断中，成为体外诊断的主流［2-5］。

化学发光免疫分析技术的基础研究可以追溯到1977年，Halmann等［6］提出的化学发光免疫测定法具有高灵敏度和低噪音的优点，但是其光信号持续时间很短，难以测量。1985年Amersham公司改用辣根过氧化物酶标记的抗原或抗体的方法后，光强明显得到提高，并且信号持续时间长达10～20 min。化学发光免疫分析技术的商业应用也是从20世纪80年代开始，当时Ciba Corning和拜耳（Bayer）公司研发的以吖啶酯衍生物为抗原发光剂的全自动化学发免疫分析系统得了较高的认可。化学发光免疫分析仪真正全自动化并逐渐在世界普及是以1993年雅培（Abbott）研发成功Axsym/Axsym Plus诊断系统为标志。经过几十年的发展，雅培、罗氏（Roche）、贝克曼（Beckman）、西门子（Siemens）等国外医疗器械公司已经建立了较为完善的化学发光免疫分析技术体系［7］。

化学发光免疫分析技术是试剂和仪器一体化的封闭系统，研发难度高，技术门槛高，我国化学发光免疫诊断起步晚，尚处于发展初期。技术上，化学发光已替代酶联免疫成为我国主流的免疫诊断方法，市场规模已达免疫诊断总市场的70%，2011—2016年复合增速为30%，已经成为了增长区域最快的市场，未来3年仍将处于高速发展中。但在化学发光市场，国产品牌份额仅达到10%左右，国内拥有化学发光免疫技术检测疾病的产品非常少。

本研究基于化学发光免疫分析封闭性的特点及我国化学发光免疫诊断试剂匮乏的实际需求，利用Innography专利分析系统对化学发光免疫分析领域进行专利数据分析，帮助企业围绕此类专利开展专利运营活动，指引企业未来的专利布局和创新路径，提升我国化学发光领域的诊断水平，打破国外技术垄断，实现高性能医疗器械国产化，促进我国行业技术进步，推动产业升级。

1 数据来源及方法

Innography是CPA GLOBAL公司开发的一套可挖掘核心专利的分析软件，能够获取超过90个国家和地区的同族专利、法律状态和专利全文情况。数据库覆盖了全球超过八千万件全球专利数据，及邓白氏商业数据、美国专利诉讼以及美国注册商标数据等内容，具有专利气泡图、热力图、专利聚类等专利可视化分析功能，可研判专利权人的综合实力、掌握市场竞争现状和趋势，方便地寻找出高价值专利，直观地研究特定研究的现状及技术走向［8，9］。

专利数据源来自Innography的检索系统，采用专利分类号和主题词相结合的方法，并利用关键词和IPC号排除、人工阅读检验等途径反复去噪，获得分析数据集合。关键词 chemiluminescence、bioluminescence、electrochemiluminescence、immun*和IPC分类号G01N21/76，CPC分类号G01N21/76、G01N21/763、G01N21/766组 合 检索，检索日期截止到2020年1月28日，共获得专利数为177484条。

2 结果与分析

2．1 专利申请年份分析

对1980年以来每年全球化学发光免疫分析领域相关专利的申请数量进行统计（图1）。从总体来看，化学发光免疫分析技术专利在1984年以前数量很少，在1985年至2002年呈现指数式的迅猛增长，在2002年之后专利数有所下降，维持在每年七八千件，近两年的数据由于部分专利尚未公开数量有所失真。大致可以得出，化学发光免疫分析技术在1983年至2002年是一个新兴热点领域，在2002年以后技术发展获得稳定提升。比较4个主要的化学发光免疫分析技术专利申请来源地区（美、日、德、中）发现，在2000年前美国、日本和德国的年申请量相差不大，由于Roche在2000年以后围绕全自动化学发光免疫分析设备（Elecsys 2010）的相关技术进行了大量的专利布局，仅2001年和2002年两年，就合计申请了1471件，带动美国专利申请数据在2001年大幅提升，并一直保持第一位，该领域目前的主要研发地区在美国。

图1 全球化学发光免疫分析技术专利申请趋势分布Fig.1 World Trends of Patent Application of Chemiluminescence Immunoassay

2．2 专利国别分析

借助Innography系统的专利强度指标，对全球各国拥有的专利及其质量分布情况进行分析（表1）。专利强度指标综合考虑了专利的多重属性指标如专利引证文献的数量、专利被引证次数、专利申请到公布的时长、专利权利要求数量、专利涉案诉讼数量等15个相关指标。指标的数值范围在0%～100%，得分越高，表明该专利价值越高。一个国家拥有的高价值专利越多，它的整体专利质量也越高。参考张群等人的专利强度划分方法［10］，专利强度在0%～30%的是一般价值专利，专利强度大于30%的是高价值专利。

表1显示发明人所在国家专利总量和高价值专利量。一般情况下拥有的专利数量越多，代表着该国在该领域的研发实力越强。从表中可以看出，来自美国的发明人所拥有的专利数量达到106627件，接近全球专利总量的六成，无论是专利数量还是专利质量都远超日本、德国和英国，说明美国在化学发光免疫分析技术领域具有很强的技术实力。日本、中国、德国专利发明人拥有的专利数量分别为12885、8689、8592件，虽然相比美国有较大差距，但是相对于排名在后的其他国家仍具有优势。如果单以专利量来评判一个国家创新实力的话，可以看到美国在化学发光免疫分析技术领域拥有领先地位，目前中国相关专利数量和美国还有一定的差距。

表1 全球化学发光免疫分析技术重点专利发明国区域分布表Tab.1 Inventor Location of Globe Chemiluminescence Immunoassay High Value Patent

2．3 重点国家专利质量分析

对全球前四位申请人所属国家的专利强度数值分布情况进行分析，图2显示了重点国家的专利分布情况。

如图2显示，我国化学发光免疫分析技术不仅专利数量上远少于美日，而且专利的整体质量也偏低，强度10以内的专利占比57．4%，在高强度专利上远远落后于日本和美国，反映核心专利缺乏的现实；而美国、日本企业的专利不仅数量占优势，而且整体水平较高，其中专利强度数值30以上专利美国占了全球的68．1%，技术上处于支配地位。

图2 重点国家专利强度数值分布图Fig.2 Patent Strength Distribution of Top 4 Countries

2．4 重要IPC技术类别分析

表2是化学发光免疫分析技术的IPC技术分布情况。其中G01N33号拥有全部专利数的37．0%，C12Q1拥有全部专利数的8．8%，C07K16拥有全部专利数的8．2%，A61K39拥有全部专利数的7．1%。可以看出，化学发光免疫分析技术的专利多数集中在G01N这个IPC下，这个IPC号所对应的主要为借助于测定材料的化学或物理性质来测试或分析材料。此外，有部分专利是属于A61K、C07K、C12N等IPC号，这几个IPC主要为医药类及有机化学类专利。

表2 主要IPC号所对应含义及其所占比例Tab.2 IPC Classification Codes Distribution

2．5 全球重要专利申请人分析

图3为化学发光免疫分析技术领域的重要申请人分布图，其中每个气泡分别代表着某一位申请人，其所处横坐标越往右代表着其拥有的专利质量越高，纵坐标值越大代表着其资源状况（资源情况综合了收入、地域范围、诉讼量三个指标，其中学校和科研机构的资源构成以诉讼量为主）越好，气泡越大表明该申请人拥有的相关专利数量越多。出现在右上角的第一象限区域的公司通常是该领域的领导者，出现在右下角的第四象限区域的公司通常是一些技术密集型的中小企业，出现在左下角的第三象限区域的公司通常是该领域的追随者，出现在左上角的第二象限区域的公司通常规模大而技术实力不强。

图3 全球化学发光免疫分析技术专利主要申请人分布图Fig.3 Bubble Analysis Diagram for Global Chemiluminescence Immunoassay Patent Assignees

从图中可以看出，前20位申请人有2所大学，1家研究所，17家企业。跨国公司罗氏集团所代表的专利气泡最大，说明其拥有的专利数最多，且其气泡位于横坐标最右端，说明其公司所拥有的专利综合打分也最高，另外一家跨国公司Novartis AG实力也很强，排在第三位，而美国的雅培公司、Thermo Fisher Scientific Inc．、Bristol Myers Squibb Co．、Incyte Corporation、Amgen，Inc．等公司，这些专利权人的专利数量多、质量高，反映了美国的专利权人在化学发光免疫分析技术领域拥有非常强的竞争力。英国的GlaxoSmithK-line plc，德国的拜尔公司、西门子公司，日本的Takeda Pharmaceutical Company Limited等专利实力也较强。综合来看，美国在化学发光免疫分析技术领域占据着领先地位，而来自英国、德国、日本的一些重要申请人也拥有较强的整体实力，而中国的申请人并没有进入前20位。

罗氏集团和雅培公司是全球化学发光免疫分析领域实力最强的两家公司，下面重点分析这两家公司的专利布局情况。

2．5．1 罗氏集团

罗氏集团始创于1896年，罗氏总部位于瑞士巴塞尔，在全球共有10个研发中心，分别位于瑞士巴塞尔、美国纳特利和帕罗阿托等地，综合实力在体外诊断领域排全球第一，电化学发光为其核心产品。该产品是由宝灵曼1996年研发而成，1997年被罗氏收购，被称为第四代化学发光，随后产品不断升级换代，近年来以170 T/H的E170和86T/H的E411为主要产品。

Innography系统在申请人分析中，大型公司的各个子公司已自动被合并到同一申请人下面。目前罗氏集团及其子公司化学发光免疫分析技术的全球相关专利拥有量达到9726件，中国专利315件，Innography系统的文本聚类结果显示，罗氏申请的专利技术主要集中在单克隆抗体、核酸测序分离、抗体相关结构改进等相关技术领域。罗氏集团的核心技术布局涉及了成员数量179件的专利家族，包括电化学发光免疫分析中的胺基还原剂（专利公开号US6451225B1）、微粒电化学发光改进方法（专利公开号US6078782A），定性和定量化学发光检测涉及的多组分液体（专利公开号US6316607B1）、发光测定的装置（专利公开号 CN100419414C）。

2．5．2 雅培公司

雅培公司成立于1888年，以药学起家。雅培产品线分为营养品、诊断、血管器械品和药品四部分。2015年全球营收204亿美金，诊断产品46亿美金，最早于1993年推出Axsym系列产品，紧接着1998年推出其高端产品Architect i2000，采用先进的三代发光技术吖啶酯直接化学发光，2008年以后推出Architect i1000，逐步替换市场上的Axsym。

目前雅培及其子公司的化学发光免疫分析技术全球专利拥有量达到3387件，其中中国专利97件，Innography系统的文本聚类结果显示，雅培申请的专利技术主要集中在氨基酸、结合蛋白、单克隆抗体、信号生成等相关技术领域。雅培公司的核心技术布局涉及了成员数量167件的专利家族，包括自动化分析系统的计划操作方法（专利公开号US6096561A）、用于容器的封闭盖（专利公开号US5540890A）、样品容器段组件（专利公开号US6190617B1）等。

2．6 中国重要专利申请人分析

表3为我国化学发光免疫分析系统申请量排名前20位的申请人情况，涉及了6所高校、1家科研院所和13家企业，无个人申请人。从专利申请数量上看，国内企业和雅培、罗氏等国外企业的差距较大。

表3 中国化学发光免疫分析技术专利主要申请人分析表Tab.3 Table for Chemiluminescence Immunoassay Patent Assignees from China

2．7 全球最近十年专利文本聚类分析

最近十年专利文本聚类分析结果显示，最近十年重要技术点有化学发光微粒子免疫分析、磁性微粒、固相载体、捕获剂、核苷酸相关的标记，氨基酸相关的特异位点、绑定区域、结合结构域、融合蛋白，单克隆抗体、癌细胞、主要组织相容性复合体、杂交瘤细胞系等。图4是全球化学发光免疫分析技术重要专利的地图分析结果。从化学发光免疫分析技术的应用上看，近十年来肺癌、乳腺癌、前列腺癌等癌症及流感病毒检测是研究热点。从产品的研发重点看，主要涉及抗体的轻链和重链、单链可变区、抗原结合片段、结合配偶体等的改进。

图4 全球化学发光免疫分析技术重要专利地图分析Fig.4 Terrain View of Global High Value Chemiluminescence Immunoassay Patent

3 结论与建议

基于专利视角分析化学发光免疫分析领域技术的发展态势，可以得出以下结论：

从专利数量和质量看，美国、日本等发达地区和国家仍占据着化学发光免疫分析领域技术的领先地位，而国内专利总体数量上不占优势，质量也不高，缺乏在国际上有竞争力的龙头企业，申请人的申请量分布比较分散。从近年来公开的专利内容看，肿瘤标志物、心脏标志物的检测是热点应用领域，化学发光微粒子免疫分析、磁性微粒、固相载体、抗原抗体的试剂结构改进等方面是近年来的热点技术。从全球重要申请人的专利布局看，大型跨国公司维护着庞大的专利家族，通过一系列的核心专利和庞大的外围专利维护自己的产品竞争力。

根据以上研究，针对国内化学发光免疫分析领域的发展，提出以下建议：

1）加强重点技术攻关

由于技术相对落后，国内的化学发光免疫分析设备相对国外产品，还存在精度低、效率低、交互繁琐等缺点，国内企业必须掌握核心专利和技术才能实现产业长远发展，研发有自主知识产权的化学发光免疫分析类产品以替代进口是必然趋势。加强抗原抗体的研发，在化学发光免疫分析中，抗原抗体的质量很关键，它决定了检测试剂的质量，另外磁性微粒、固相载体的材料研究也不容忽视，建议加强合成生物学、基因编辑、微生物基因技术等新技术、新材料和新工艺的应用，解决关键原料难题。

2）积极进行专利全球布局

国内相关企业在技术开发时要深入分析化学发光免疫分析领域的高价值专利，重点跟踪美日德等国大型企业申请的专利，引进和消化相关领域技术，发挥自身优势实现技术再创新，完善国内外专利布局，提升企业国际竞争力。

3）创新体制机制

政府要推动建立医院、科研机构和企业紧密结合的产品协同创新体系，鼓励科研人员围绕临床现实需求开展联合攻关。加强政府多部门之间的协同，从政策、税收、资金等各方面为核心元器件和原辅料的攻关提供支持，破解国内化学发光免疫分析领域的“卡脖子”技术难题。

4）加强产业链整体的创新投入

围绕当前国家和产业的实际需求，政府要加强和完善相关领域科技创新整体设计，加大基础和应用研究、关键核心技术攻关的财政资助力度，充分调动科研院所、高校、企业积极性，实现从抗原抗体设计、关键原辅料研发、核心关键部件开发、重大关键技术突破、重点产品开发和品质提升的全面突破。

5）鼓励中小企业兼并重组

目前国内化学发光免疫分析领域还存在企业数量众多，产品同质化严重，内部竞争激烈的问题，政府应推动形成良好的市场竞争环境，通过市场机制淘汰一批落后企业，通过各种形式鼓励中小型企业兼并重组，形成规模效应优势，增加行业整体竞争力。