全球生物科技发展态势及对我国的启示*

丁陈君 陈 方 郑 颖 吴晓燕 宋 琪

（中国科学院成都文献情报中心，成都610041）

当前，全球新一轮科技革命和产业革命加速发展，新技术的发展正在改变科学发现的方式，促进生物科学领域产生更多重要突破。自1953年DNA双螺旋结构的解析以来，生物技术发展迅猛，从“人造生命”、基因组编辑研究不断取得突破性进展，再到脑-机接口、神经芯片等交叉融合应用的出现，多年来生物技术一直占据着年度科技突破主流。随着全球生物科技的飞速发展和应用拓展，多学科交叉融合共生，相互促进，推动前沿技术颠覆性创新和新一代科技革命。生物产业逐渐表现出与信息产业深度融合、交替轮动的发展势头，展现出推动产业革命和结构调整的潜力，有望从根本上解决当前人类共同面对的人口、粮食、资源、环境、能源等重大问题，是促进经济社会可持续发展的有效途径。各国在生物科技领域的竞争也日益加剧。本文梳理了美国、加拿大、欧盟、英国等国家和地区发布的生物经济战略、实施路线图和相关的项目部署；介绍了全球生物科技领域的重要进展；并针对研发现状和生物技术与其他技术之间交叉融合的大趋势，对我国相关领域发展提出4点建议。

表1 2019年世界主要经济体在生物科技领域的规划和布局Tab.1 The Planning and Layout on Biotechnology in the Major Economies in 2019

1 国际重大战略规划和政策措施

1．1 强化顶层设计，展望生物经济可持续发展

2019年，世界主要经济体加强生物科技领域战略布局，展望下一代生物经济发展前景并提出国家级规划与路线图（表1）。美国将生物经济确定为政府联邦机构重点研发的关键领域之一；加拿大发布首个国家生物经济战略，以促进加拿大生物质和残余物的最大价值化利用，同时减少碳足迹，实现有效管理自然资源的目标［1］；欧盟提出在2030年将生物基产品或可再生原料的份额增加到化学工业的有机化学品原材料和原料总量的25%［2］；英国、意大利、奥地利也都发布国家生物经济战略，面向下一代生物经济提出战略部署和规划要点。此外，针对发展生物科学应对粮食安全、能源清洁增长和健康老龄化挑战的路线图——《英国生物科学前瞻》，英国发布生物科学领域《2019年交付计划》，详细阐述将要采取的行动，以支持交付目标的实现［3］；日本提出到2030年建成世界最先进的生物经济社会；韩国旨在通过产业政策的根本性创新和率先投资，推动韩国生物健康产业迅速发展并进入全球领先地位［4］。

1．2 加强项目部署，推动前沿颠覆性技术变革

按照国家生物经济发展规划要点，各国在合成生物制造、基因编辑、生物医药等前沿交叉融合性生物科技方面加强项目部署和配套举措，积极驱动科技产业颠覆性变革（表2）。同时，各国在生物传感器、生物成像技术，以及生物大数据基础设施建设方面也部署了多个项目，推动生物科技在应对医药、材料、能源、环境和气候变化等挑战方面发挥积极作用［7］。

表2 2019年世界主要经济体在生物科技领域的项目部署Tab.2 The Project Deployment on Biotechnology in the Major Economies in 2019

2 近期生物科技领域五大研究趋势

2．1 生物物种数量下降明显，生物多样性保护形势严峻

英国肯特大学研究人员在《自然-通讯》发表的评论性文章指出，必须把生物多样性摆在气候变化政策的核心位置［19］。目前，生物多样性正受到前所未有的威胁。2019年5月，联合国发布的《生物多样性和生态系统服务全球评估报告》显示，近百万种物种可能在几十年内灭绝［20］。在过去30年间，人们对自然资源的需求提高了一倍，尽管自然保护政策取得了一定进展，但生物多样性、生态系统功能迅速减弱意味着全球自然保护、自然可持续利用和发展的任务十分艰巨。2019年8月，世界自然基金会发布题为《树冠之下》的报告对全球森林生物多样性现状进行了分析。结果表明，1970—2014年间，455个受监测的森林特异性物种的群体数量平均减少了一半以上；其中生物种群下降的现象在哺乳动物、爬行动物以及两栖动物中表现一致［21］。2019年10月，英国生态学与水文学研究中心、野生生物组织、政府机构和研究所等超过70个机构联合发布《自然状况报告2019》，基于对大量数据的分析表明，自1970年以来英国物种的平均数量和分布呈下降趋势，15%的物种面临灭绝威胁，2%的物种已经永久灭绝，不同物种之间的地理分布平均缩小5%［22］。中国科学家在生物多样性研究领域取得了显著成果。中国科学院植物研究所首次揭示了不同功能型土壤真菌驱动亚热带森林群落多样性的作用模式，成功破译了亚热带森林生物多样性维持“密码”［23］，有助于保育和修复我国各类退化亚热带森林生态系统。南京大学与中国科学院联合团队在“天河二号”超级计算机支持下，将化石记录重现为生物演化历史，绘制出古生代海洋生物多样性曲线［24］，对认识当今地球生物多样性面临的挑战具有重要启示意义。

2．2 生物资源挖掘利用更加深入，为解决全球性问题提供有效路径

随着全球人口数量增加，耕地面积减少，对光合作用机制的深入解析，提高植物光合效率成为进一步增加粮食单产的有效手段。中国科学院植物研究所揭示了硅藻利用其独特结构高效捕获、利用光能的机制［25］。延续前期研究工作，这是对硅藻首个光合膜蛋白结构的解析，为研究硅藻的光能捕获、利用和光保护机制提供了重要的结构基础。英国谢菲尔德大学解析菠菜中光合作用关键元件——细胞色素b6f复合物的3．6Å分辨率低温电子显微镜结构［26］，为理解该复合物如何在光合作用中发挥催化和调节作用提供了结构依据。基因组技术发展加快了性状鉴定和良种选育，从而提高了作物的环境适应能力和生产力。日本埼玉大学发现对β-三酮类除草剂广谱抗性的水稻基因［27］，有助于培育抗除草剂作物，便于农田杂草控制。清华大学与中国科学院遗传与发育生物学研究所合作解析了植物抗病小体的结构与功能［28，29］，为更好利用抗病蛋白提供了新的可能。中国科学院遗传与发育生物学研究所利用两个基因编辑器定向进化水稻Os-ACC基因并获得除草剂抗性突变［30］，为快速获得有益农艺性状提供了可能。

此外，研究人员在利用生物资源缓解能源、环境问题方面也取得了多项成果。韩国高级科学技术研究所的研究人员利用新型工程微生物实现了脂肪酸的高效生产，使其更适合于大规模使用，以期改变目前生物燃料的应用现状［31］。美国蒙大拿州立大学等美国机构与英国朴茨茅斯大学合作设计出一种具有分解木质素活性的酶，有助于利用木质素制造日用品，减少对石油的依赖［32］。美国麻省理工学院研究人员一直致力于微生物治理方面的研究，2019年已获得对环境中镉或锶的吸收能力增强的酿酒酵母工程菌［33］。近期该团队又获得新的进展，新的工程酵母菌不仅能吸收环境中的重金属，还能将沉淀的金属硫化物纳米粒子进行金属再萃取［34］，在废水废气处理及环境保护方面显示出巨大的应用前景。

2．3 生物成像技术朝着更清晰、更精确、实时、活体方向发展

生物学的发展和新学科分支的形成离不开研究方法和工具的创新，生物成像技术作为一种重要的技术手段在生命科学和生物医学领域发挥着不可或缺的作用。美国霍华德·休斯医学研究所等机构合作完成果蝇完整大脑成像，实现了纳米级的清晰度［35］，有助于科学家跟踪神经元之间的联系，为解析大脑的决策机制奠定了重要基础。该团队还将超分辨率的光学显微镜技术和电子显微镜技术相结合，开发了称为cryo-SR/EM的新技术，以3D形式呈现出清晰、精准的细胞内部详细视图［36］。美国加州理工学院开发了一套全新的超声成像系统，实现在活体动物观测基因表达［37］。该系统的后续应用与开发，将为研究和探索活体动物的基因表达和调控提供更好的方式。基因组被转录、复制以及修复的过程中都涉及到DNA的旋转。哈佛大学开发了新的单分子成像追踪技术——基于可折叠DNA转子的成像追踪技术（Origami Rotor-Based Imaging and Tracking，ORBIT），可用于在极高时空分辨率和高通量情况下追踪DNA分子旋转［38］，为DNA旋转测量和酶动力学等研究提供了有力的新工具。美国霍华德休斯医学研究所等机构开发了一种非传统成像方法——DNA显微镜，这是一种将基因型与表型联系起来的细胞可视化新方法［39］，未来或有助于鉴定出最适合靶向特定癌细胞的免疫细胞，加快免疫疗法的发展速度。

2．4 基因组的合成和改造能力进一步增强，促进工程生物学应用扩展

合成基因组的设计和创建为理解生物学及其工程化提供了强大的工具。美国生物科技公司研究人员将生命“字母表”的数量增加了一倍，首次合成出包含8个碱基的DNA［40］。该研究系统性证明合成碱基与天然碱基可彼此识别结合，并形成稳定的双螺旋结构，这对于寻找其他生命形式非常重要。英国医学研究理事会分子生物学实验室在全基因组水平对一株大肠杆菌进行重新编码，并人工合成整套新的遗传密码以取代其天然基因组［41］，为重编码多种非标准氨基酸奠定了基础。由于此类人工合成大肠杆菌基因组与野生型差异较大，未来有可能用于依赖于细菌合成的药物生产。同时，该研究团队还开展相关研究，为精确、快速、大规模（兆碱基）创建合成基因组工程操作提供关键的技术支持［42］。美国莱斯大学等多机构利用协同组装实现合成电路的复杂信号处理［43］，极大地扩展了工程生物对化学、物理和环境变化的程序化反应。

美国麻省理工学院和哈佛大学合作将CRISPR-Cas9和逆转录酶整合在一起，开发出一种新型基因编辑工具［44］，达到更精确、更高效和高度通用的效果。中国科学院神经科学研究所等多个机构合作开发了基于新型脱靶检测技术（Genome-wide Off-target analysis by Two-cell embryo Injection，GOTI）的基因编辑工具安全性评估的新工具［45］，有望成为新的行业检测标准。瑞士苏黎世联邦理工学院将两个基于CRISPR-Cas9的核心处理器整合到人体细胞中，创建了一个生物双核处理器［46］，意味着向创建功能强大的生物计算机迈进了一步。

2．5 新技术不断突破推动生物科学进入“计算设计”时代

借助信息技术的理论与方法，生物科学获取内在创新动力，取得了从蛋白质、基因组和生物体设计到生物制造过程设计多项创新成果。美国华盛顿大学在利用计算机程序从头设计蛋白质的研究领域处于全球领先地位，利用蛋白质结构预测的Rosetta算法平台，从头设计了抗癌蛋白药物［47］、根据环境变形的蛋白［48］和具有生物活性的蛋白开关［49］等一系列产物。利用上述蛋白开关即插即用特性，加州大学旧金山分校等多个机构合作开发生物反馈网络［50］，实现对内源性信号通路和合成基因电路的反馈控制。哈佛大学和哈佛医学院合作创建了除定向进化和理性设计以外的第三种蛋白质设计方法——利用深度学习直接从氨基酸序列中预测天然蛋白和从头设计蛋白质功能［51］；与现有方法相比，可将成本降低两个数量级。瑞士苏黎世联邦理工学院首次在计算机算法的帮助下构建了一个简化的人工细菌基因组［52］，有助于构建更适合的工程菌用于生产治疗药物和其他化学品。美国佛蒙特大学等多个机构合作，利用超级计算机设计开发全球首个青蛙细胞制造的“活体机器人”［53］，证实了计算机设计生物体的可行性。美国伊利诺伊大学开发了结合人工智能设计、构建、测试和学习，实现番茄红素生物制造过程的全自动化机器人平台［54］。此类全自动的算法驱动生物制造平台将有望引领未来智能制造的发展。

3 启示与建议

国务院印发《“十三五”战略性新兴产业发展规划》，明确提出加快生物产业创新发展步伐，培育生物经济新动力。从国际重大战略规划和政策措施来看，生物经济是各国对于未来经济发展比较认可的模式，美、欧、日、韩等国家和地区都从国家战略的层面积极谋划布局，不断探索适合本国的最佳路径。同时，布局前沿颠覆性技术，增强颠覆性创新仍然是各国积极抢占的战略制高点。从生物科技领域的研发态势来看，新兴技术与工具的快速发展推动生物科学与技术纵深发展：借助超高分辨率显微镜等新工具，使人类在认识生命过程中能够更快速地接近真相；借助计算机辅助设计等新技术，基因组合成和改造能力不断提高，人类在修饰生命和创造生命的过程中达到了事半功倍的效果。无论是生命科学的研究工具开发，还是学科本身的发展和研究方面，学科之间、科学与技术之间、不同技术之间的交叉融合趋势日益凸显。我国应面向世界科技发展前沿，紧抓融合发展的窗口期，以国家战略需求为导向，以国家重大项目为牵引，着眼理论、技术、人才、应用和市场等多个维度，系统布局、重点规划，全面提升我国的新兴交叉融合领域的竞争力。

1）促进重点领域创新发展，制定国家生物经济发展战略

借鉴各国的生物经济发展战略，我国需加强国家生物经济战略布局，制定适合国情的中长期发展规划，采取切实可行的政策措施。鼓励引导全社会的资源和科研力量，稳定支持工程生物学相关学科基础研究以及与重点领域的跨学科研究，发展生物医药、生物制造、生物农业、生物能源、生物环保等重要应用领域，加大面向创新企业的公共和社会投资，培育发展生物服务新兴业态，形成若干生物经济发展高地，促进经济社会可持续发展。

2）调整和优化学科布局，培养学科交叉融合创新人才

为契合国家重大战略需求和经济社会发展需求，需要重新优化和调整学科布局，在保持传统优势学科发展基础上，重点建设合成生物学、生物工程学、计算生物学、类脑智能科学、生物影像学和生物医学信息学等前沿新兴技术学科门类，整合建立学科群与交叉学科中心，促进多学科关联交叉融合，拓宽大学、研究机构和创新型企业的交流合作。面向世界科技前沿，构建多学科融合创新的综合性研究机构与育人平台，加快培育由学科专业单一型向多学科融合型转变的创新人才，带动学科竞争力和我国科技水平的整体提升。

3）瞄准和支持核心技术研发，培育前沿颠覆性创新能力

经过近年发展，我国更多领域科技创新态势已由跟跑为主转向并跑和领跑。中国在生物技术领域的合成生物学、基因编辑等方面研究都取得了全球瞩目的创新成果，逐渐培育出领跑世界的技术与产业。虽然，与先进国家相比，我国在创新能力，基础设施等若干方面仍存在一定差距，但在脑-机接口、类脑智能、智能穿戴、DNA存储、生物计算/细胞计算、计算机辅助设计（例如蛋白设计、药物设计）等前沿交叉的技术创新领域差距尚未拉开，部分领域正处于竞跑状态，未来宜以问题为导向，紧紧围绕攀登战略制高点、强化关键环节的任务部署，加快生物大数据、人工智能等新型数字基础设施建设，促进关键核心技术自主研发突破，建立产业孵化空间和加速器，加速关键应用技术转移转化，推动产业创新发展。

4）制定和完善产业扶持政策，加强应用市场引导与监督

生物技术发展日新月异，创新成果不断。在管理方式方面，需要改变以往的分割化模式，促进资源整合和产学研用一体化，全面营造有利于新兴产业蓬勃发展的市场环境。生物技术产业近年蓬勃发展，正进入历史机遇转折点。学科之间、技术之间交叉融合创新必将孕育出新的产业和应用市场，创造新的经济增长点。因此对于新兴技术和产业，需要降低准入门槛，例如取消最低注册资本的规定，鼓励民营资本进入，积极培育由高端产业引领，具有国际竞争力的产业集群；营造宽松的市场氛围，简化审批手续，便利新技术和新产品进入市场；同时，结合实际情况，动态灵活地加强对市场主体的服务和监管。