莫西沙星与左氧氟沙星联合用药方案治疗耐多药肺结核疗效研究

方坚，廖亮，杜培

安康市中心医院感染性疾病科1、呼吸内科2，陕西 安康 725000

近年来，结核病的流行在世界范围内均维持在一个较低水平，但结核病发病率却呈现出缓慢增高的趋势；更为严峻的是，由于抗结核化疗方案的不合理以及患者较差的治疗依从性，结核杆菌出现了较为明显的耐药现象[1]。耐多药结核病(MDR-TB)指的是结核病患者至少对异烟肼(INH)、利福平(RFP)这两种抗结核药物产生耐药。2007年，世界卫生组织报道指出每年有5%的新发结核病患者，但是处于MDR-TB的危险之中的患者数高达50万。作为耐多药结核病主体的MDR-PTB是最重要的耐多药结核菌的传播根源[2]。随着对MDR-TB治疗药物研究的深入，氟喹诺酮类药物被证明抗结核作用与其他抗结核药物之间不存在交叉耐药性，因而也已经成为治疗MDR-PTB的主要药物[3-4]。左氧氟沙星是临床上最常应用的氟喹诺酮类药物，而莫西沙星是第四代的氟喹诺酮类药物，研究发现莫西沙星对其他药物耐药的结核杆菌的抗菌活性较强。本研究对比了莫西沙星和左氧氟沙星治疗耐多药肺结核临床疗效，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年1月至2018年1月期间安康市中心医院收治的136例MDR-PTB患者为研究对象。纳入标准：①年龄≥18岁；②符合耐多药肺结核的诊断标准[5]；③患者的肺部病灶存在进展且形成空洞。排除标准：①合并肺外结核者；②合并心肾等主要脏器疾病、肝功能衰竭、营养代谢性疾病、急慢性感染性疾病、恶性肿瘤的患者；③合并精神系统疾病、认知功能障碍；④对本研究所用药物过敏者。根据随机数表法将患者分为观察组67例和对照组69例，观察组中男性41例，女性26例；年龄22～68岁，平均(37.48±6.82)岁；病程0.5～6.4年，平均(2.32±0.39)年。对照组中男性40例，女性29例；年龄21～64岁，平均(36.19±5.27)岁；病程0.5～7年，平均(2.47±0.52)年。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均知情并签署同意书。

1.2 治疗方法 观察组患者采用莫西沙星治疗，药物治疗方案：莫西沙星、利福喷丁、帕司烟肼、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、对氨基水扬酸、阿米卡星3个月/莫西沙星、帕司烟肼、吡嗪酰胺、利福喷丁、丙硫异烟胺6个月/莫西沙星、利福喷丁、帕司烟肼、吡嗪酰胺9个月(3MpaL2Z2ThPAk/6MpaL2Z2Th/9Mpal2Z2)；对 照 组采用的氟喹诺酮药物为左氧氟沙星，方法同观察组，即3VpaL2Z2ThPAk/6VpaL2Z2Th/9Vpal2Z2。药物用法：莫西沙星0.4 g qd；左氧氟沙星0.6 g qd；帕司烟肼1.0 g qn；利福喷丁 0.6 g bid；吡嗪酰胺，2.0 g biw；丙硫异烟胺0.2 g tid；对氨基水杨酸8.0 g ivgtt qd；阿米卡星0.6 g im qd。两组患者的疗程均为18个月。

1.3 观察指标 两组患者治疗期间均定期复查，每个月查痰涂片1次，并抽血查肝肾功能、血常规、尿常规等。在治疗的第3、6、9、12、18个月进行胸部X线检查，并且做痰结核菌培养一次。在治疗前后抽取空腹静脉血，分离保存血清，采用ELISA法测定血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平；同时对患者行肺功能检查，记录第一秒用力呼气量(FEV1)以及最大呼气流量(PEF)等指标。治疗期间记录药物相关不良反应发生情况。

1.4 疗效判断标准[6]治疗结束后进行综合疗效判断：临床治愈，患者肺部病变无活动性，每个月查痰菌均为阴性，且持续至少6个月，X线提示肺部空洞闭合；如患者仍然存在空洞，则需要痰菌阴性持续至少1年。显著有效，患者痰菌阴转或连续阴性≥3个月，肺部病变吸收或者明显吸收，空洞缩小或闭合。有效则指上述指标持续≥1个月；无效指患者的痰菌和肺部病变均无明显好转者；恶化则指治疗后病情进一步加重。以临床治愈、显著有效、有效例数计算治疗总有效率。

1.5 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件分析数据，计量数据以均数±标准差(±s)表示，组间均数比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的肺功能指标及血清TNF-α水平比较 治疗前，两组患者的FEV1、PEF及血清TNF-α水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的FEV1、PEF均明显提高，血清TNF-α水平明显降低，且观察组改善更加明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后的肺功能指标及血清TNF-α水平比较(±s)

表1 两组患者治疗前后的肺功能指标及血清TNF-α水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别 例数FEV1(L) PEF(L/s) TNF-α(ng/mL)观察组对照组t值P值67 69治疗前0.72±0.21 0.74±0.18 0.597＞0.05治疗后1.47±0.17a 1.23±0.22a 7.400＜0.05治疗前4.67±1.02 4.58±0.97 0.289＞0.05治疗后7.62±1.35a 6.19±1.22a 6.845＜0.05治疗前176.10±45.96 166.84±51.08 0.724＞0.05治疗后81.33±18.61a 95.72±24.40a 3.976＜0.05

2.2 两组患者的临床疗效比较 观察组患者的治疗总有效率为85.07%，明显高于对照组的68.12%，差异有统计学意义(χ2=5.433，P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较(例)

2.3 两组患者的不良反应比较 观察组治疗期间发生胃肠道反应4例，肝功能异常2例，白细胞计数减少2例，皮疹4例，不良反应发生率为17.91%；对照组发生胃肠道反应5例，肝功能异常2例，白细胞减少3例，皮疹1例，不良反应发生率为15.94%；两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.094，P＞0.05)。

3 讨论

利福平、异烟肼等药物是临床上最为常用的肺结核化疗药物，但由于治疗过程中的药物选择或者使用不当，以及患者治疗依从性差等多方面的原因易导致结核分枝杆菌对利福平、异烟肼等药物产生耐药性[7]。大量的基础研究表明，基因突变为结核杆菌产生耐药的根本原因。我国MDR-PTB每年新发病例高达12万人次，在全球范围内居于第2位。MDR-PTB的发生严重降低了患者肺组织病灶的血供，加剧破坏患者的肺部纤维组织，因而增加了治疗难度，使病情出现迁延反复，疾病的传染期长，也增大了传播扩散的风险[8-9]。多种抗菌药物联合治疗方案可彻底灭杀结核分枝杆菌，是目前MDR-PTB的主要治疗方法。首先，氟喹诺酮类药物在结核的治疗中具有独特的机制，依赖于抑制结核分枝杆菌旋转酶发挥作用，使DNA的复制过程受到阻碍而发生分解和死亡；其次，这类药物可以透过细胞膜进入巨噬细胞内部以杀死结核分枝杆菌；再次，氟喹诺酮类药物即使连续用药，也不会引起药物的蓄积，因而治疗安全性较好[10-11]。正是因为这类药物所具有的独特优势，其在MDR-PTB治疗中的作用也越来越受到重视。本研究的两组患者也均以氟喹诺酮类药物作为基础用药。

我国《肺结核诊断及治疗指南》中指出MDR-PTB治疗的主药是二线抗结核药物，并推荐使用氧氟沙星和左氧氟沙星等氟喹诺酮类药物，左氧氟沙星在临床上已经应用多年，也是被广泛接受的二线抗结核药物[12]。陈海燕[13]研究指出，使用左氧氟沙星治疗MDR-PTB，具有较好的临床效果，可以快速改善病灶，且不良反应发生率低。不过随着MDR-PTB发病人数的增多，病原菌抗药能力的变迁，长期性单一使用氟喹诺酮类药物治疗容易诱发细胞耐药性，因而MDR-PTB的治疗也面临着更多的挑战。与此同时，也有加替沙星、莫西沙星等其他类型的氟喹诺酮类药物用于MDR-PTB的治疗。莫西沙星是新一代的氟喹诺酮类药物，该药物主要通过干扰细菌的DNA促旋酶和拓扑异构酶来干扰DNA的复制、修复和转录等过程，进而发挥抗菌作用[14]。本研究对比了莫西沙星与左氧氟沙星联合多药治疗MDR-PTB的临床疗效及其对炎性因子水平、肺功能的影响，发现治疗后虽然两组患者的肺功能指标FEV1、PEF均有明显提高，血清TNF-α明显降低，但是观察组改善更加明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)。说明莫西沙星联合多药治疗MDR-PTB更能显著降低血清炎性因子水平，改善患者的肺功能。另一方面，观察组治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，表明莫西沙星联合多药治疗MDR-PTB的临床疗效更好，同时不增加不良反应的发生风险。此外，与左氧氟沙星比较，莫西沙星在肺结核的治疗中还具有半衰期长、生物利用度高、组织穿透力强、生物活性强等优点；此外，莫西沙星的排泄途径包括肾脏、肝脏双通道，因而可以应用于肾功能损伤和轻度肝功能不全的患者[15-16]。

综上所述，莫西沙星联合多药治疗MDR-PTB在降低血清炎症因子、改善肺功能方面的作用明显优于左氧氟沙星，进而提高了临床疗效，且具有较好的用药安全性，值得临床推广应用。