孕早期甲状腺功能与自然流产的关系

韦春姣， 邱婷， 秦焕娣， 陈乔珠

广州市妇女儿童医疗中心产科(广东广州 510623)

自然流产是妊娠早期常见并发症。母体内分泌疾病如甲状腺功能异常是自然流产的原因之一，亚临床甲减(SCH)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和不良妊娠结局之间的关系是近十年来内分泌学界和围产医学界的热点研究内容之一[1]。妊娠女性SCH的发生率约为3%～7%[2]，由于缺乏临床症状而常常被忽略。有研究[3-4]发现妊娠期SCH与自然流产相关，流产人群的TSH比正常妊娠人群高，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性[5-6]增加流产风险。早期自然流产发生率为8%～20%，未能识别妊娠或亚临床妊娠的丢失率甚至更高，占全部妊娠的13%～26%。母体甲状腺激素对胎儿在早期妊娠中的生长发育至关重要，妊娠10周前胎儿自身甲状腺尚无功能，主要依赖于通过胎盘的母体甲状腺功能，在妊娠的第10～12周，胎儿开始分泌TSH，但18周前的甲状腺激素合成极少，故对早期妊娠(4～12周)女性甲状腺功能开展筛查及管理极其重要。2019年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》第二版(简称新指南)[7]将SCH的TSH的切点值由2012年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[1]的2.5 mIU/L上调至4.0 mIU/L，新的TSH切点值是否影响妊娠早期甲状腺功能的管理、尤其是有自然流产病史的人群是否需要干预，相关报道尚少。为此，我们收集妊娠12周内行甲状腺功能筛查人群的临床资料，对自然流产人群与正常妊娠人群的甲状腺功能进行研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年3月至2019年3月期间，孕早期在广州市妇女儿童医疗中心进行产检并行甲状腺功能筛查孕妇，其中确诊自然流产者245例作为观察组，正常妊娠至分娩者278例作为对照组。

纳入标准：(1)首次产前检查时孕周≤12周；(2)既往无甲状腺疾病、内分泌性疾病、自身免疫性疾病史；(3)无服用影响甲状腺功能药物史；(4)无地方性甲状腺肿病区生活史；(5)自然受孕。

排除标准：(1)多胎妊娠；(2)早孕期感染性疾病；(3)孕期饮酒；(4)孕前吸烟；(5)妊娠剧吐；(6)生殖道畸形。

1.2 研究方法 抽取孕妇清晨空腹静脉血3 mL，静置2 h，3 000 r/min离心，取血清至离心管，予4℃冰箱保存、备用，48 h内完成标本的检验。血清TSH、FT4、TPOAb均由全自动化学发光免疫测定法测定，仪器及试剂均为雅培公司提供，原装配套，所测数值间变异系数均<10%，操作过程严格按照说明书监测标本。

1.3 参考值 TSH值参考2019年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》第二版[7]。妊娠期SCH的诊断标准是：血清TSH>妊娠特异性参考范围上限，血清FT4在妊娠特异性参考范围之内。如果不能得到TSH妊娠期特异性参考范围，妊娠早期TSH上限的切点值可以为4.0 mIU/L。本院甲状腺功能筛查的仪器及试剂均为雅培公司提供，没有本地区人群妊娠特异性参考范围，故妊娠早期TSH上限的切点值可以为4.0 mIU/L；TPOAb阳性判定标准：滴度超过试剂盒提供的参考范围值的上限，本研究中TPOAb≥5.61 U/mL判定阳性。

1.4 统计学方法 应用SPSS 18.0统计软件，正态分布计量资料采用t检验，非正态分布计量资料采用秩和检验。计数资料组间比较采用2检验，多因素分析采用Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 两组间甲功筛查孕周、孕次、产次、FT4、TPOAb阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组TSH高于对照组，观察组年龄大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 一般资料比较

2.2 自然流产高危因素分析 以自然流产作为因变量，年龄、孕次、产次、TSH>2.5 mIU/L、FT4、TPOAb阳性作为自变量，筛选方法采用Enter法进行Logistic回归分析，结果显示年龄越大和TSH>2.5 mIU/L是自然流产的危险因素，未发现TPOAb阳性是自然流产的独立危险因素。见表2。

表2 自然流产的多因素分析结果

3 讨论

自然流产是妊娠常见的临床问题，年龄、内分泌功能异常、自身免疫、解剖异常、遗传因素等均能造成自然流产。其中，甲状腺疾病是一项可干预的常见病因和危险因素。研究[3-4，8]发现SCH增加自然流产率，由于缺乏临床症状，常常未能及早发现及诊断。在妊娠期间，由于雌激素、HCG、甲状腺结合球蛋白等分泌量增加，引起孕妇甲状腺激素水平的增加和代谢的改变[9]。妊娠期甲状腺生理性变化、人种、区域、碘摄入的差异等决定了需要建立妊娠期特异性的血清甲状腺指标参考范围[7]。2012年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[1]中妊娠期SCH的诊断标准是：血清TSH>妊娠特异性参考范围上限，血清FT4在妊娠特异性参考范围之内。如果不能得到TSH妊娠期特异性参考范围，妊娠早期TSH上限的切点值可以为2.5 mIU/L。随着对妊娠期甲状腺疾病的进一步研究，2019年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》第二版[7]参考2017年ATA指南及本土研究，将得不到妊娠期和试剂盒特异的TSH参考范围，可以采用4.0 mIU/L作为妊娠早期TSH上限的切点值，并认为调整后临床及SCH的发生率则明显下降，减少了临床干预。本研究选取的孕妇均为4～12周早孕期女性，在其妊娠早期时进行甲状腺功能筛选。本研究中自然流产组TSH(1.410 mIU/L)高于正常妊娠组(0.975 mIU/L)，差异有统计学意义(P<0.05)；两组人群的FT4差异无统计学意义(P>0.05)。因 TSH≥4.0 mIU/L只有7例，故未能对研究对象进行TSH>4.0 mIU/L的分层分析，本研究妊娠人群大部人TSH<4 mIU/L，参考2012年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[1]其分为TSH分为 TSH<2.5 mIU/L及TSH>2.5 mIU/L两层，多因素回归分析也发现TSH>2.5 mIU/L是妊娠早期自然流产的独立危险因素(OR=1.702，95%CI：1.312～2.208)。母亲年龄偏大是自然流产的最重要的危险因素，本研究也发现随着年龄增大，流产风险增加(OR=1.092，95%CI=1.042～1.145)。将年龄作自然流产的因变量之一进行多因素回归分析，仍发现TSH>2.5 mIU/L是妊娠早期自然流产的独立危险因素。国内的一项研究[10]观察了3 315例妊娠<12周妇女，发现亚临床甲减组自然流产发生率显著高于TSH正常组，其对SCH的诊断标准就是以TSH>2.5 mIU/L，并且随着TSH升高，发生自然流产风险越高、流产孕周越早。国内另一项[11]对早期妊娠(4～9周)妇女甲功筛查研究发现，TSH 2.5～4.87 mIU/L自然流产的风险增加1.47倍，当TSH>4.87 mIU/L，自然流产风险进一步增加为2.52倍。新指南将妊娠早期临床/亚甲减TSH诊断标准切点值由2.5 mU/L上调至4.0 mU/L，显然减少临床/亚临床甲减的发病率，而对于妇产科医师来说，也可能会忽略了对TSH处于2.5～4.0 mU/L人群的管理。由于SCH导致流产的机制尚不清楚，TSH>2.5 mIU/L是自然流产的独立危险因素，故即使新指南调整了SCH的切点值，临床上也应该考虑对TSH>2.5 mIU/L妊娠妇女进行密切监测及管理。

既往有研究[5-6，12-13]发现TPOAb阳性是自然流产的独立危险因素，自然流产风险随之增高2.5倍[5]。在妊娠期，TPOAb阳性率高达2%～17%[6]。TPOAb是一个反映甲状腺自身免疫状态的特异指标，在体外裂解甲状腺细胞，造成甲状腺损伤。但TPO抗体与流产风险增加之间的关系存在争议，潜在机制尚不清楚。Korevaar等[14]认为TPOAb阳性可能会干扰HCG诱导的妊娠甲状腺刺激，造成甲状腺功能低下。国内一项研究[6]表明，随着母体TSH水平升高，妊娠4～8周流产风险逐渐增加，TPOAb阳性进一步增加TSH>2.5 mU/L时发生流产的风险。另外一项meta分析[15]结果显示，妊娠早期无论TSH>2.5 mU/L还是TSH>参考范围上限的SCH，流产风险均升高，如果伴有甲状腺自身抗体阳性，则进一步增加流产风险。本研究中自然流产组的TPOAb阳性率为12.2%，正常妊娠组为15.2%，差异无统计学意义(P>0.05)；Logistic回归分析发现TPOAb阳性并未增加自然流产发生风险(OR=0.740，95%CI=0.417～1.313)。国内一项研究[11]对2 005例早孕妇女进行甲状腺功能筛查，其中421例自然流产组人群中TPOAb阳性率为11.2%，正常妊娠组TPOAb阳性率为9.3%，差异无统计学意义(P>0.05)。另一研究[16]发现在生殖辅助生育人群，TPOAb阳性并未增加流产风险。本研究TPOAb阳性对自然流产的影响结果与其以上研究结论相似，未发现TPOAb与自然流产相关。新指南[7]提出，对SCH的药物治疗指征与2012年指南[1]相比并无改变：TSH>2.5 mU/L且低于妊娠期特异性参考值范围上限(或4.0 mU/L)，伴TPOAb阳性，考虑LT4治疗(推荐级别B)。TSH>2.5 mU/L且低于妊娠期特异性参考值范围上限(或4.0 mU/L)，TPOAb阴性，不考虑LT4治疗(推荐级别D)。由于TPOAb导致自然流产的机制尚不清楚，而且目前的研究大部分是在妊娠早期后才开始左甲状腺素治疗，干预时间稍晚，以及研究所纳入孕妇的TSH升高程度较轻微，目前尚不确定对SCH女性应用甲状腺激素替代治疗是否会降低不良的妊娠结局。本研究中发现TSH>2.5 mU/L是自然流产的独立危险因素，未发现TPOAb是自然流产的危险因素，对早孕期筛查出TSH>2.5 mU/L但TPOAb阴性进行甲状腺激素替代治疗是否会降低自然流产的发生率还需要进一步研究。

本研究还存在几点不足：(1)本研究是回顾性病例对照研究，未能完整收集其他流产的危险因素临床资料，例如既往自然流产史、不规律月经周期、孕前体质指数。(2)自然流产未能行胚胎染色体检查。(3)未对所有孕妇进行早孕期甲状腺功能筛查，观察组可能存在选择偏移误差。

综上所述，尽管目前妊娠早期TSH>2.5 mU/L不作为SCH的诊断切点值，但这一指标的出现预示着稽留流产风险增加，临床上应对此指标及妊娠加以重视、监测，必要时适当给予替代治疗。