两种封堵器对卵圆孔未闭患者疗效的比较

王登峰， 张超， 韩冬， 李钰珑

南阳市中心医院心脏大血管外科(河南南阳 473009)

流行病学报道[1]显示，正常成年人中卵圆孔未闭比例为25%～30%，而在不明原因脑卒中患者中此比例更高达40%～70%；而卵圆孔未闭和不明原因脑卒中间相关性已被广泛认可，其中反常性栓塞可能在其中发挥着关键作用[2]。以往大部分报道提示，针对卵圆孔未闭人群进行封堵干预有助于预防远期脑血管事件发生风险，但亦有报道提示封堵干预在预防脑卒中方面并未较药物治疗显现出优势[3]；而相关Meta分析认为造成疗效差异的主要原因为采用封堵器类型不同，其中Amplatzer封堵器应用能够降低脑卒中复发风险[4]；而Cardi-O-Fix 封堵器作为国产专用封堵器之一，其相较于Amplatzer封堵器疗效和安全性是否具有差异仍缺乏相关对比研究证实。本研究旨在探讨Cardi-O-Fix和Amplatzer封堵器对卵圆孔未闭患者围手术期临床指标、超声心动图指标及并发症的影响，为封堵器选择积累更多循证医学证据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年3月至2017年6月南阳市中心医院收治卵圆孔未闭患者106例，采用随机数字表法将患者分为A组(53例)和B组(53例)。

纳入标准：(1)符合卵圆孔未闭诊断标准[5]；(2)符合封堵器治疗指征[5]；(3)年龄18～65岁；(4)方案经伦理委员会批准，且患者及家属知情同意。

排除标准:(1)原因明确脑卒中；(2)抗血小板或抗凝禁忌证；(3)下腔或盆腔静脉血栓；(4)心腔内血栓；(5)全身严重感染难以控制；(6)肺动脉高压；(7)近2周内发生脑卒中；(8)严重肝肾功能不全；(9)临床资料不全。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较 例

1.2 治疗方法 全部患者均采用PHILIPS IE33型彩超仪进行检查，经胸和经食管超声心动图探头频率分别设置为2～4 MHz、4～7 MHz；选择心脏胸骨旁四腔、大动脉短轴及剑下双房切面，超声心动图下确定有无卵圆孔未闭存在、形态及大小。其中A组患者采用Cardi-O-Fix封堵器治疗；B组患者采用Amplatzer封堵器治疗；术前48 h口服阿司匹林3～5 mg/(kg·d)+氯吡格雷75 mg/d；局麻下常规穿刺股静脉置入动脉鞘管，给予肝素100 U/kg注射并每隔1 h追加1/4负荷剂量；右心导管经未闭卵圆孔送入左心房和左上肺静脉，再根据卵圆孔结构特征置入型号合适封堵器，释放封堵器后再次自传送鞘管推入对比剂观察分流情况；术后给予低分子肝素8 000～10 000 U/d皮下注射，连用2 d，同时术后阿司匹林3 mg/(kg·d)口服6个月，氯吡格雷50～75 mg/d口服3个月；卵圆孔封堵器均为上海形状记忆合金材料公司生产。

1.3 观察指标 (1)围手术期临床指标包括手术时间、术中X线透视时间及住院时间；(2)分别于术前、术后6个月及12个月进行右向左分流(right to left shunt,RLS)分级，检查采用经胸超声心动图右心声学造影，见图1、2；RLS分级中无RLS指左心房内无微泡；少量RLS指左心房内每帧可观察到1～10个微泡；中量RLS指左心房内每帧可观察到11～30个微泡；大量RLS指左心房内每帧可观察到>30个微泡或左心房内充满微泡[5]；(3)随访12个月，记录短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)和阵发性心房颤动发生例数，计算百分比；TIA/阵发性心房颤动发生率=(TIA/阵发性心房颤动发生例数)/总例数×100%。

图1 TTE显示房间隔卵圆窝存在细小左向右分流

2 结果

2.1 两组患者围手术期临床指标比较 两组患者手术时间、X线透视时间及住院时间比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

图2 TTE结合右心声学造影证实左心系统可见较多造影剂呈中量右向左分流

表2 两组围手术期临床指标水平比较

2.2 两组患者手术前后RLS分级情况比较 两组术后6个月和12个月RLS分级情况比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组手术前后RLS分级情况比较 例(%)

2.3 两组患者随访TIA和阵发性心房颤动发生情况 两组患者随访TIA发生率和阵发性心房颤动发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 两组随访TIA发生率和阵发性心房颤动发生率比较 例(%)

3 讨论

多项回顾性报道[6-7]提示，约30%～40%年青脑卒中患者无法找到确切病因，其中50%以上在行超声心动图时检查是发现卵圆孔未闭。上世纪80年代国外学者在超声心动图检查过程中发现卵圆孔未闭处存在骑跨血栓和血栓漂移现象，这为反常性血栓继发卒中提供直接证据[8]。但通过对未闭卵圆孔进行封堵是否可降低患者远期脑血管事件发生风险仍存在较大争议。

研究[9-10]结果证实，针对未闭卵圆孔进行封堵可降低患者原因不明脑卒中复发风险，且效果明显优于药物保守方案；但CLOSURE I研究结果则为阴性；同时在RESPECT研究中，采用符合方案集和接受治疗分析发现患者脑卒中复发风险降低可达63.4%、72.7%，但采用符合意向性分析则未见统计学差异。部分学者[11]认为,以上研究获得相反结论除与研究设计有关外，使用封堵器类型不同亦可能在其中发挥着关键作用。

国外学者对于采用不同类型封堵器封堵治疗卵圆孔未闭患者5年随访结果显示[12]，行 STARFlex封堵器治疗组血栓形成和心房颤动发生率较Amplatzer封堵器均更高，而在脑卒中预防方面Amplatzer封堵器亦具有明显优势。而另一项荟萃分析则显示封堵器不同可对脑卒中复发预防效果产生影响，其中Amplatzer封堵器应用风险下降可达78%，明显高于Helex和STARFIex封堵器，进一步提示Amplatzer封堵器应用安全有效[13]。

国产Cardi-O-Fix封堵器结构特征与Amplatzer封堵器较为类似，但临床效果和安全性两者间有无差异仍缺乏相关研究证实[14]；同时术后复查往往只对封堵器位置和有无左向右残余分流观察，声学造影检查以确定有无反常栓塞形成和RLS分级较少，导致无法对Cardi-O-Fix封堵器在预防血栓形成和脑卒中复发方面进行评价。本次研究结果中，两组术后6个月和12个月RLS分级情况比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组随访TIA发生率和阵发性心房颤动发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示两种封堵器应用与卵圆孔未闭患者总体疗效和安全性接近；笔者观察到两组患者治疗后RLS发生率较以往研究更高[15]，笔者认为可能原因为：(1)采用经胸超声心动图右心造影较经食管超声心动图右心造影检测准确性更高，后者检查过程中部分患者无法顺利完成固定动作导致残余分流低估；(2)人群基线RLS分级差异[16]。此外两组手术时间、X线透视时间及住院时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，则证实Cardi-O-Fix封堵器相较于Amplatzer封堵器并未增加卵圆孔未闭患者手术操作用时、辐射剂量及术后康复时间，符合临床治疗需要。

目前国内外学者对于卵圆孔未闭患者手术指征目前仍存在一定争议，目前大部分学者认为符合以下标准更倾向于选择手术治疗[8,17]：(1)CS或短暂性脑缺血发作合并卵圆孔未闭，伴中或大量右向左分流，或使用抗血小板或抗凝治疗后仍出现复发，或合并明确深静脉血栓形成；(2)顽固性或慢性偏头痛合并卵圆孔未闭，合并中或大量RLS；(3)卵圆孔未闭合并静脉血栓或下肢静脉曲张/瓣膜功能不全，有中或大量RLS；(4)斜卧呼吸-直立性低氧血症伴卵圆孔未闭，合并中或大量RLS；(5)高危卵圆孔未闭， 即卵圆孔未闭合并房间隔瘤(atrial septal aneurysm，ASA)或间隔活动度过大、卵圆孔未闭直径≥4.0 mm，卵圆孔未闭合并静息RLS。

综上所述，Cardi-O-Fix和Amplatzer封堵器治疗卵圆孔未闭总体疗效和安全性接近，均具有临床应用价值。但受限于纳入样本量不足、随访时间短及单一中心等影响，所得结论有待更大规模前瞻性临床研究证实。