高流量鼻导管氧疗治疗间质性肺炎急性加重患者的疗效研究

杨晓辉，张凤革，郑文旭，符学浩

间质性肺炎急性加重（acute exacerbation interstitial pneumonia，AE-IP）是间质性肺炎（IP）在无明显诱因情况下发生的病情急性恶化［1］。AE-IP患者易出现气体交换异常，通常伴有明显低氧血症且需要呼吸支持，故完善AE-IP患者的呼吸管理策略非常重要。既往研究表明，AE-IP患者从有创机械通气（invasive mechanical ventilation，IMV）中获得的呼吸支持效果并不十分理想［2］；而无创通气（noninvasive ventilation，NIV）虽能在一定程度上提高患者存活率，但其中45%～55%的患者会出现急性呼吸衰竭（acute respiratory failure，ARF），进而可能导致NIV失败，故AE-IP患者的总体病死率仍然很高［3］。目前，AE-IP患者的呼吸管理策略一直未能形成一种被普遍认可的理想方案。近年研究显示，高流量鼻导管氧疗（high-flow nasal cannula therapy，HFNC）已成为监护环境下一种颇具前景的呼吸支持方式［4］，但目前其主要用于发生ARF的IP患者，针对AE-IP的疗效极少报道［5-6］。2015年发表的多中心FLORALI研究显示，与标准氧疗法和NIV比较，HFNC可在一定程度上降低ARF患者病死率［7-9］。本研究旨在观察HFNC治疗AE-IP患者的疗效，以期为临床优化AE-IP患者呼吸管理策略提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年8月—2018年7月首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院收治的AE-IP患者96例，均符合IP的诊断标准［9］。纳入标准：意识清晰，不存在精神疾病。排除标准：肝肾功能异常者；哺乳期及妊娠期妇女；沟通不畅者。按照随机分组原则将所有患者分为对照组（n=53）和观察组（n=43）。本研究经首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院医学伦理委员会审核批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 研究方法 观察组患者采用Optiflow系统（Fisher＆ Paykel Healthcare）进行 HFNC，流速为 35～40 L/min，同时设定患者脉搏血氧饱和度（SpO2）＞90%。对照组患者使用V60无创呼吸机（Philips Respironics，Murrysville，PA，USA）给予NIV，该呼吸机具有标准可重复使用的口鼻面罩〔RT040（Fisher＆Paykel Healthcare，Auckland，New Zealand）〕。NIV 的初始模式设定为持续气道正压通气（CPAP）模式，呼气末正压（PEEP） 为 4～12 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）。通过调节吸入氧浓度（FiO2）和PEEP的比例维持SpO2＞90%，尤其对伴呼吸急促或呼吸性酸中毒者需密切监测其舒适度、呼吸频率、潮气量和动脉血气等。两组患者均治疗1周。

在呼吸支持期间的镇静和镇痛治疗：为控制接受呼吸支持患者的疼痛、躁动和谵妄，参考相关指南，对患者进行定时评估，给予非药物干预措施及必要的止痛药和镇静剂［10］。根据疼痛评估结果给予芬太尼（含或不含非阿片类镇痛药）静脉注射，治疗因气管内导管或NIV引起的疼痛和不适者。当患者因躁动而无法继续呼吸支持时，给予右美托咪定或异丙酚（后者仅用于插管患者），给药剂量以保持患者轻度镇静〔Richmond躁动-镇静量表（RASS）评分为 -2～0分〕为宜［11］。所有AE-IP患者接受高剂量皮质类固醇激素（甲基强的松龙250～1 000 mg/d）治疗 3 d，然后逐渐减量，期间部分患者接受环磷酰胺静脉注射联合治疗，所有患者每天至少接受1次谵妄评估，对诊断为谵妄的患者给予氟哌啶醇、非典型抗精神病药或右美托咪定等药物治疗［12］。对于难治性呼吸困难患者，部分患者静脉注射咪达唑仑进行深度镇静，所有患者静脉注射或皮下注射吗啡进行姑息性治疗［13］。

1.3 观察指标

1.3.1 基线资料 临床数据均来自本院医疗记录，包括性别、年龄、入住ICU或过渡监护治疗病房（IMCU）、入院后24 h内急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分和简化急性生理评分系统Ⅱ（SAPSⅡ）评分、IP亚型、首次IP诊断至入院时间、基础治疗、既往急性加重史、吸烟史（一生中连续或累积吸烟6个月或以上者）、长期氧疗情况、查尔森合并症指数、格拉斯哥昏迷量表评分、生命体征（包括呼吸频率、心率、动脉收缩压）、动脉血气分析〔包括pH值、动脉血二氧化碳（PaCO2）〕、氧合指数、涎液化糖链抗原6（KL-6）、表面活性物质相关蛋白D（SP-D）、乳酸脱氢酶（LDH）。接受标准氧疗的患者入院时FiO2计算如下：氧气流量×0.03+0.21［13］。

1.3.2 临床结局 比较两组患者院内病死率、住院时间、ICU/IMCU入住时间、90 d累积生存率、呼吸支持期间镇静剂和镇痛剂使用情况及停止口服药情况（以停止口服药＞24 h的患者比例进行评估）。

1.3.3 安全性 比较两组患者不良事件（包括气胸、谵妄）发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（± s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料以M（QR）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。绘制Kaplan-Meier生存曲线以评估AE-IP患者生存率，组间比较采用log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者入院时的基线资料比较 两组患者性别、年龄、入住ICU或IMCU者所占比例、APACHE Ⅱ评分、SAPSⅡ评分、IP亚型、首次IP诊断至入院时间、基础治疗情况、既往急性加重史、吸烟史、长期氧疗、查尔森合并症指数、格拉斯哥昏迷量表评分＜4分者所占比例、呼吸频率、心率、动脉收缩压、pH值、PaCO2、氧合指数、氧合指数≤200 mm Hg者所占比例、KL-6、SP-D、LDH比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 两组患者治疗情况 观察组患者中有5例接受血栓调节蛋白治疗，其中2例发生院内死亡。两组患者均未应用其他AE-IP相关的潜在疗法（如固定化多黏菌素B血液灌流、利妥昔单抗、血浆置换以及静脉注射免疫球蛋白等），同时两组也均未行体外膜肺氧合和肺移植治疗。

2.3 两组患者临床结局比较 观察组患者院内病死率、氧合指数≤200 mm Hg者院内病死率、使用镇静剂者所占比例、使用镇痛剂者所占比例、停止口服药＞24 h者所占比例低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者住院时间、ICU/IMCU入住时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。观察组患者90 d累积生存率高于对照组，差异有统计学意义〔χ2=10.041，P=0.002，HR=0.53，95% CI（0.28，0.98），见图 1〕。

图1 两组患者90 d累积生存率Kaplan-Meier生存曲线Figure 1 Kaplan-Meier survival curve of cumulative survival rate at 90 days in two groups

表1 两组患者入院时的基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups on admission

2.4 两组患者安全性比较 对照组患者发生谵妄16例（30.2%）；观察组患者发生气胸2例（4.7%）、谵妄8例（18.6%），不良事件发生率为23.3%（10/43）。两组患者不良事件发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.578，P=0.447）。

表2 两组AE-IP患者的临床结局比较Table 2 Comparison of clinical outcomes between the two groups of patients with AE-IP

3 讨论

本研究结果显示，观察组患者院内病死率低于对照组；两组患者不良事件发生率间无统计学差异；观察组患者90 d累积生存率高于对照组。提示HFNC可降低AE-IP患者的院内病死率，提高患者存活率，且安全性较好。但因AE-IP病情紧急且患者的病死率较高〔本研究中两组患者院内病死率为39.6%（38/96），90 d病死率为42.7%（41/96）〕，不能收集到足够的有效肺功能指标，故HFNC对AE-IP的真实临床疗效尚缺乏肺功能指标作为证据支持。

尽管如此，HFNC对AE-IP患者仍有益处［13］，分析其主要原因如下：（1）HFNC作为一种新兴的氧疗方式，具有独特的作用机制，如舒适且高效地输送浓度高达100%的氧气；可利用直接进入鼻孔的高流量气体冲刷上气道以降低生理无效腔，充分减少二氧化碳的再吸收，因此在每分通气量相同的情况下，增加了肺泡通气量所占比例，提高了肺换气功能；HFNC较高的气体流量符合患者所需要的吸气峰流量，且输出的气体经过温化湿化后经鼻咽部吸入气体，降低了吸气阻力［14-15］。（2）AE-IP及与之相关的肺保护策略涉及的肺组织力学特性已成为现阶段的研究热点之一。目前关于NIV或IMV应用于AE-IP患者的呼吸机参数设置的证据相对较少，普遍参考急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的肺保护通气策略，如采用低潮气量避免过度扩张及适当的PEEP以防止肺泡萎陷等［16］。然而由于AE-IP患者几乎无可发挥正常生理功能的肺组织，并且极易发生过度扩张，因此在对此类患者行通气时需要格外注意。LOVAS 等［17］研究表明，高水平 PEEP（＞10 cm H2O）无法改善IP患者的氧合，但其与患者高病死率有关。DASENBROOK等［18］进一步研究表明，较高的PEEP可能对正常肺组织比例较低的ARDS患者有害，其原因可能是其只会使已经扩张的肺部区域过度扩张。MAURI等［19］对15例ARF患者展开的一项随机交叉试验显示，与标准氧疗比较，HFNC可在不改变潮气量的情况下改善患者氧合并增加呼气末肺容积（EELV）。VIANELLO等［20］研究显示，HFNC可明显降低IPF患者相对自主呼吸频率和毛细血管中二氧化碳分压。以上研究均提示了HFNC对AE-IP患者的肺保护性呼吸参数具有改善作用。（3）成功且安全的呼吸管理在一定程度上取决于患者在呼吸支持过程中的舒适性与依从性。既往报道显示，NIV在ARF患者中的不耐受发生率为11.4%～15.0%，而不耐受患者的插管率和病死率也明显增高［6］。虽然当前未有关于HFNC不耐受发生率的具体数据报道，但有研究显示，与标准氧疗或NIV治疗ARF患者比较，HFNC的总体可耐受度及舒适性更好［4］。本研究结果也显示，观察组患者90 d累积生存率高于对照组，可能是随着患者的总体耐受程度提高，其康复意愿也随之升高，对于患者的治疗效果具有积极意义。因此，对NIV不耐受患者而言，HFNC可作为除了标准氧疗和IMV以外呼吸支持方法的重要补充。（4）HFNC可能提高AE-IP患者治疗安全性及生活质量。本研究结果显示，观察组患者使用镇静剂、镇痛剂及停止口服药＞24 h者所占比例低于对照组，分析其原因可能为：NIV面罩可能导致患者不耐受，进而增加镇静剂的需求；HFNC较NIV不存在口服摄入限制。谵妄是危重患者与接受呼吸支持相关的重要不良事件，可直接影响患者治疗后的生活质量［21］。本研究中，两组间谵妄发生率无统计学差异，但仍建议通过进一步研究来验证HFNC对患者谵妄是否存在额外的益处。

综上所述，HFNC可有效降低AE-IP患者的院内病死率、镇静与镇痛剂使用率，且安全性较好，可作为呼吸管理的一种可行性选择。然而本研究尚存在一定局限性：首先，本研究不能确定结论是否具有普遍性；其次，尽管两组患者的临床特征和主要药物治疗情况无明显差异，但仍可能由于无法完全排除某些潜在的干扰因素而导致结果发生偏倚，如在有限的时间内接受HFNC的AE-IP患者例数较少，难以对所有患者呼吸衰竭严重程度进行准确评估，以及在不同时间段内研究者关于AE-IP呼吸管理相关专业知识的储备情况等；再者，本研究中接受HFNC的患者均为NIV难以开展的情况下进行，亦或在NIV撤机时转换，因此尚不能明确NIV或HFNC是否是AE-IP患者更好的呼吸支持手段；最后，拒绝NIV、无法合作、不耐受可能仅为单纯个体性差异，或并不受AE-IP患者病情严重程度影响，因此不能排除此部分患者院内死亡可能是因为病情较重，继而轻估HFNC的作用。后续拟通过开展多中心、前瞻性对照研究进一步评估HFNC在AE-IP患者呼吸管理中的临床益处。

作者贡献：杨晓辉进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析，撰写论文，并对文章整体负责、监督管理；杨晓辉、郑文旭、符学浩进行数据收集、结果的分析与解释；杨晓辉、张凤革、郑文旭进行数据整理、统计学处理，负责文章的质量控制及审校；杨晓辉、张凤革、郑文旭、符学浩进行论文的修订。

本文无利益冲突。