综合ICU下呼吸道鲍曼不动杆菌感染的诊断及治疗

熊自超，陈锦峰，罗 锋，匡智明，朱建龙，刘秋妹，邹淑慧

(赣州市人民医院 1. 感染管理科； 2. 重症医学科； 3. 检验科，江西 赣州 341000)

鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii,AB)是一种广泛分布于自然界和医院环境中的条件致病菌，2017年CHINET中国细菌耐药监测网监测结果显示，AB在临床检出菌株中居第三位(10.10%)，居非发酵革兰阴性杆菌之首[1]。因AB具有较强的抵抗力和容易发生克隆传播等特点，极易在患有严重基础疾病、年老、抵抗力低下住院患者的呼吸道、烧伤创面、皮肤、口腔及泌尿道等部位定植，可引起包括呼吸系统、泌尿系统、血流系统等几乎所有系统的感染。60.31%的AB来自重症监护病房(intensive care unit,ICU)[2]，多重耐药AB 中ICU来源占67.61%[3]。2012年中国九城市成人医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)调查结果显示，AB是大型医院成人HAP的首要致病菌，约占1/3[4]。AB HAP发病率为0.5%～1.0%，约占ICU感染总数的1/4[5]。ICU AB所引起的HAP主要发生在机械通气的患者，近年来随着临床抗菌药物的广泛应用和抗菌药物的选择压力，多重耐药(MDR)、泛耐药(XDR)，甚至全耐药(PDR)AB逐渐成为ICU患者HAP及呼吸机相关肺炎最重要的致病菌之一，导致其感染者住ICU时间延长，病死率高于敏感AB感染者和未感染者。为探讨ICU下呼吸道AB感染诊断及治疗方法，加强AB医院感染预防与控制，指导临床抗菌药物合理使用及减少耐药菌株的产生，本研究通过回顾性调查综合ICU微生物学标本检出AB患者的临床资料，就其检出部位分布、药敏结果、下呼吸道感染/定植的判断及其治疗转归情况进行分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源 选择江西省某三甲医院综合ICU 2017年9月1日—2018年8月31日临床微生物学培养标本第一次分离出AB的住院患者，剔除检出AB污染菌株的患者。下呼吸道AB感染患者中，采取针对AB感染治疗的患者列为治疗组，针对其他致病菌使用抗菌药物及未使用抗菌药物的患者列为对照组。治疗组中对敏感及多重耐药鲍曼不动杆菌(MDR-AB)根据药敏结果单独选用头孢哌酮/舒巴坦3.0 g(头孢哌酮2.0 g、舒巴坦1.0 g)，q6h，静脉滴注，或亚胺培南1.0 g，q8h，静脉滴注，根据病情疗程≥7 d；对泛耐药鲍曼不动杆菌(XDR-AB)及全耐药鲍曼不动杆菌(PDR-AB)采用以头孢哌酮/舒巴坦、替加环素或多粘菌素为基础的两药联合治疗，头孢哌酮/舒巴坦3.0 g(头孢哌酮2.0 g+舒巴坦1.0 g)，q6h，替加环素首剂100 mg、之后50 mg，q12h，多粘菌素150 mg，q8h，静脉滴注，根据病情疗程≥14 d[6]。对照组中2例针对金黄色葡萄球菌使用利奈唑胺600 mg，q12h，静脉滴注，根据病情疗程≥7 d,3例耐亚胺培南合并AB铜绿假单胞菌使用亚胺培南1.0 g，q8h，静脉滴注，根据病情疗程≥7 d，17例未使用抗菌药物。

1.2 细菌鉴定及药敏试验 严格按照《全国临床检验操作规范(第四版)》的要求，采集疑似感染部位微生物学培养标本，采用法国梅里埃公司Vitek 2 Compact全自动微生物鉴定系统进行菌株鉴定，采用K-B纸片扩散法根据美国临床实验室标准化协会(CLSI)2013年版标准测定菌株抗菌药物的敏感性[7]，选择来自卫生部临床检验中心的铜绿假单胞菌ATCC 27853及大肠埃希菌ATCC 25922等作为质控菌株。

1.3 相关定义 AB感染是指从临床微生物学培养标本中分离出AB，患者同时有感染的相应临床表现，具体根据以下三方面判断为下呼吸道AB感染：(1)从下呼吸道标本的采集时间(抗菌药物首次应用或更改前、以晨痰为佳)，采集方法(自然咳痰法：患者用无菌生理盐水反复漱口后用力咳嗽咳出深部痰液；人工气道采痰法：通过气管切口插管，负压吸引取得痰)，外观状态(未见唾液或鼻咽分泌物、运送容器无渗漏、显微镜下未发现口咽部菌群)，半定量培养生长状况(采用4区划线法接种培养，生长仅见于1个区为1+，见于2个区为2+，见于3个区为3+，见于4个区为4+)，涂片所见等判断AB的临床意义；(2)患者出现与肺炎相符的症状体征(发热、痰黏稠、肺部湿啰音等)，白细胞计数(WBC)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)等感染指标升高，影像学上出现相应的肺部渗出、浸润、实变，病情加重与AB出现时间相符合；(3)在评估患者基础疾病、免疫状况、长期卧床、呼吸道侵入性操作、前期抗菌药物使用等危险因素的基础上，结合(1)和(2)判断AB为致病菌[6]。AB定植是指从临床微生物学检验标本中分离出AB，但患者没有感染的相应临床表现。MDR-AB是指对3类或3类以上抗菌药物(每类中1种或1种以上)获得性不敏感。XDR-AB是指仅对1类或2类抗菌药物敏感。PDR-AB是指对所有常规测试的抗菌药物均不敏感[8]。

1.4 调查方法 在查阅相关文献的基础上制定专用调查表，由ICU医生回顾性调查AB患者的性别、年龄、基础疾病、APACHE Ⅱ评分、标本类型、药敏结果、感染指标、感染性质(感染或定植)、感染类型(医院感染或社区感染)，下呼吸道AB痰涂片及痰培养生长状况，抗菌药物使用情况及治疗效果等，感染管理科医院感染管理专职人员进行二次调查并审核确认。

1.5 抗菌药物治疗效果 按照卫生部2008年的《抗菌药物临床试验技术指导原则》，抗菌药物的临床疗效分为痊愈、显效、进步、无效。用药72 h后患者的临床症状、体征、实验室检查(包括微生物学检验)及影像学检查4项均恢复正常为痊愈，以上4项检查有1项未恢复正常为显效，有2～3项未恢复正常为进步，4项均未恢复正常为无效。治疗总有效包括痊愈、显效及进步。

1.6 统计学分析 应用SPSS 21.0软件进行数据分析，计数资料采用例数和(或)百分率(%)表示，率的比较采用卡方(χ2)检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 2017年9月—2018年8月综合ICU收治患者1 021例，检出AB 106株，其中定植占51.89%(55株)，医院感染占43.40%(46株)，社区感染占4.71%(5株)；检出部位以下呼吸道为主，占92.45%(98株)。106例检出AB患者中，男性80例，女性26例；年龄14～93岁，平均年龄59.00岁；机械通气81例，气管插管51例，气管切开29例；基础疾病为多发伤(21例，19.81%)、心血管疾病(17例，16.04%)、肺部疾病(11例，10.38%)、消化疾病(11例，10.38%)、脑部疾病(10例，9.43%)、恶性肿瘤(7例，6.60%)、肾衰竭(5例，4.72%)、休克(4例，3.77%)及其他(20例，18.87%)。47例AB下呼吸道感染患者，治疗组25例，对照组22例，两组患者年龄、性别、APACHEII评分、呼吸道侵入性操作、基础疾病等比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 综合ICU两组下呼吸道AB感染患者基本情况比较

2.2 下呼吸道AB定植和感染的比较 定植和感染患者痰涂片白细胞/鳞状上皮细胞、痰培养生长状况、肺炎症状体征、感染指标及肺部影像学比较，差异均具有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 综合ICU下呼吸道AB定植、感染患者的临床特征

表3 综合ICU临床微生物学标本分离的106株AB药敏结果

续表3 (Table 3， Continued)

2.4 下呼吸道AB感染患者治疗情况 治疗组XDR-AB感染18例，MDR-AB感染3例，PDR-AB感染2例，敏感AB感染2例；对照组XDR-AB感染15例，MDR-AB感染4例，PDR-AB感染 2例，敏感AB感染1例。治疗组中，痊愈占44.00%，总有效率88.00%；对照组中，痊愈占22.73 %，总有效率81.82%，两组患者总有效率比较，差异无统计学意义(χ2=2.544，P>0.05)。见表4。

表4 综合ICU下呼吸道AB感染患者抗菌药物治疗效果

3 讨论

AB是不动杆菌属中最常见的非发酵革兰阴性杆菌，在医院门把手、床单、床护栏、监护仪等环境物体表面中均可检出，因其适应环境能力强，极易造成克隆播散，住院患者存在较大的AB感染风险[9]。本研究结果显示，综合ICU住院患者AB检出率为10.38%，AB定植率为5.39%，感染率为5.00%，略低于唐山市区ICU患者AB感染率(5.60%)[10]。需引起重视的是AB感染菌株中医院感染占90.20%(46/51)，应重点加强AB医院感染防控，对AB感染及定植患者加强隔离、治疗或去定植，消除或控制感染来源；医务人员应加强手卫生、无菌技术操作及环境物体表面的清洁消毒，切断传播途径；对易感患者实施保护性隔离，预防AB感染[11]。

检出的AB超过50%属于定植，并未引起相应的临床表现或加重患者的病情。如果将定植误判为感染，会导致临床抗菌药物过度使用，增加不良反应的发生率，诱导细菌耐药性的产生；如果将感染误判为定植，可能会导致感染扩散，延误临床抗感染治疗，甚至产生严重后果[12]。AB医院感染最常见的部位是下呼吸道，而下呼吸道的标本始终难以避免来自上呼吸道定植菌的污染，故下呼吸道检出AB感染或定植的判断一直是困扰临床的难点问题，目前主要是依据下呼吸道AB感染的临床特征及实验室诊断共同判断[13]。本研究结果表明，痰涂片白细胞/鳞状上皮细胞≥2.5考虑为感染的可能性较大，白细胞/鳞状上皮细胞1～2.5考虑为定植的可能性较大。痰涂片镜检观察到白细胞浸润吞噬相应细菌或与之并存是感染过程中发生的免疫病理现象，可作为判断细菌感染的直接证据[14]。当痰标本中白细胞数明显增多时，表明白细胞在肺炎性反应的程度增加，下呼吸道感染的可能性较大。其次，痰半定量培养结果对判断下呼吸道AB感染性质也具有重要的临床参考价值。定植组痰培养生长状况构成以2+及以下为主，占64.71%；感染组构成以3+及以上为主，占65.96%，表明合格的痰标本连续分离到AB且痰半定量培养3+及以上时，感染的可能性较大。最后，应在评估下呼吸道AB感染危险因素的基础上，结合痰涂片、痰培养生长状况、肺炎症状体征、相关感染指标及肺部影像学等综合判断检出AB的临床意义，即判断为感染菌还是定植菌。

近年来，随着新的抗菌药物的研发上市和细菌耐药性的发展呈现此消彼长，AB的耐药形势不容乐观。药敏结果显示，AB对常用抗菌药物的敏感率均<30%，仅对多粘菌素和替加环素较为敏感，XDR-AB菌株占比高达67.92%，已成为临床抗感染治疗和医院感染防控的难题。合理使用抗菌药物是提高患者临床疗效和减少AB耐药性发生的关键，同时对减少患者AB带菌量，降低传播风险和减少医院感染发生至关重要。临床医生在使用治疗性抗菌药物前应尽量采集患者临床微生物学标本送检，诊断为敏感AB及MDR-AB感染时，应根据药敏试验报告的MIC值选择对患者器官功能影响小的药物和剂量进行治疗。诊断为XDR-AB及PDR-AB感染时，应尽量避免单药治疗，选择具有相加或协同作用的药物进行联合，根据抗菌药物PK/PD特点调整用药剂量、次数及时间等，为患者设计个性化的给药方案[6,15]。

当MDR-AB、XDR-AB，甚至PDR-AB判断为感染菌时，临床医生面临最大的挑战是抗菌药物的选择问题，可能面临无药可用的困境。目前，尚无AB治疗的大型临床随机对照试验。石岩等[16]研究报道，以头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素治疗XDR-AB感染的重症患者临床总有效率为62.30%。本研究治疗组的临床总有效率88.00%，比对照组高6.18%，但差异无统计学意义(P>0.05)，研究[17-18]报道AB下呼吸道感染患者使用与未使用抗菌药物的临床疗效无显著差异。分析原因可能如下：(1)本研究下呼吸道感染的病原学诊断仍以痰细菌、真菌培养及鉴定为主，微生物学标本检出报告需3 d左右，期间存在初始经验性抗感染治疗不当或不及时，检出AB后再根据药敏结果调整抗菌药物应用，可能会延误最佳治疗时间[19]；(2)针对MDR-AB、XDR-AB及PDR-AB感染的治疗药物为常规剂量，未根据相关循证医学证据增加舒巴坦及碳青霉烯类的使用剂量[20]；(3)由于AB属于条件致病菌，普遍认为其毒力及致病性均较低，短期内停用抗菌药物不会加重患者的病情，反而基础疾病的治疗、营养的及时供给、免疫功能的提升及机体内环境的稳定可能会改善AB感染情况，而以头孢哌酮/舒巴坦、替加环素或多粘菌素为基础的两药联合治疗XDR-AB或PDR-AB感染时，可能会破坏机体的菌群平衡，增加二重感染的机会，甚至增加抗菌药物使用不良反应的发生率；(4)本研究亦存在一定的局限性，属于回顾性调查分析，治疗组和对照组的样本量相对较少，资料数据来自医院电子病历系统，可能存在选择和信息偏倚，仍需要更大样本量、多中心、前瞻性的研究。