内分泌治疗后进展为去势抵抗性前列腺癌的危险或保护因素分析

陈炽炜，林曼迪，刘昊，朱陆军，曾海平，王志刚，王峻，陈铭

0 引言

中国前列腺癌粗发病率为2.98/10万～17.69/10万，较欧美发达国家低，但在亚洲处于较高发病水平，且在过去10年中总体呈增长趋势[1]，城市男性前列腺癌发病率约为农村的3.7倍。70岁以上中国男性的前列腺癌居男性泌尿生殖系肿瘤发病率第一位[2]。在晚期前列腺癌或不适合根治术的患者中，内分泌治疗显得尤为重要，内分泌治疗目前主要包括手术及药物去势、单一抗雄和最大雄激素阻断（maximum androgen blockade,MAB），而内分泌治疗的中位缓解时间为18～24月[3]，随后大多数患者会进入去势抵抗阶段，即变成去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC），只是在相同内分泌治疗前提下进入的时间却有差异。一旦发生CRPC，往往成为临床上诊治的难点。因此急需要找到相关临床指标作为危险或保护因素，早期采取措施，加以预防，尽量延长从治疗确诊到进入CRPC的时间，使患者获益。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

根据2014版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》，CRPC的定义是：经过初次持续雄激素剥夺治疗后疾病依然进展的前列腺癌，且同时具备血清睾酮达到去势水平（小于50 ng/dl或小于1.7 nmol/L）和间隔1周连续3次PSA上升，较最低值升高50%以上两个条件。以第一次升高时间为去势抵抗发生时间。

1.2 纳入标准

（1）穿刺病理符合前列腺癌诊断标准，并且失去手术指征的前列腺癌患者；（2）在确诊前列腺癌后的2年内发生去势抵抗，并符合去势抵抗性前列腺癌的诊断；（3）已采取去势及抗雄治疗(包括手术去势、药物去势或全雄阻断)。

1.3 排除标准

（1）有其他泌尿系统疾病及其他严重心肝肾疾病，包括除前列腺癌外的第二原发肿瘤；（2）已使用化疗（诊断为CRPC后使用除外）；（3）未按规定治疗和资料不全者。

1.4 一般资料

从2012年1月至2019年5月，在就诊于广州中医药大学第一附属医院泌尿外科病房及广东省中医院芳村分院泌尿外科病房的前列腺癌患者中，选取符合纳入标准的病例。

1.5 观察指标、研究方法

应用病例-对照研究方法，将进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的患者作为病例组，实施1:1配比对照组，配比条件为同种族、同患前列腺癌、同行内分泌治疗（包括手术去势、药物去势或全雄阻断）。回顾性调查相关因素包括：年龄、治疗前PSA、Gleason评分、肿瘤T分期、是否远处转移、是否淋巴结转移、前列腺体积以及内分泌治疗后的“治疗后PSA最低值（PSA nadir）”、“到达最低值时间（TTN）”。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

共142例患者纳入研究，其中病例组71例，对照组71例。对照组中2例因数据不齐而脱失，故实际对照组例数为69例，实际总例数140例，平均年龄为73.94±8.17岁，其中确诊前列腺癌最小年龄为49岁，最大为91岁。PSA平均值为418.39±799.08 ng/ml，最小值为6.83 ng/ml，最大值为5 000.00 ng/ml。PSA nadir的平均值为10.28±72.52 ng/ml（0～822.00 ng/ml）。TTN的平均时间为11.20±9.71月（1.8～53月）。前列腺体积平均值为62.81±56.92 cm3（12.17 cm3～371.24 cm3）。

2.2 单因素分析

治疗前PSA、PSA nadir、TTN、肿瘤T分期、淋巴结转移和远处转移均有统计学意义（P<0.05），年龄、GS评分和前列腺体积均无统计学意义（P>0.05）。

2.3 多因素分析（二元Logistic回归分析）

纳入模型的变量中，具有显著差异的临床指标有：PSA nadir和TTN（P<0.05）。根据结果：PSA nadir的β=1.936>0，OR=6.930>1，表明PSA nadir是CRPC发生的危险因素，PSA nadir越高，2年内进展为CRPC概率越大。TTN的β=-0.215<0，OR=0.806<1，表明TTN是CRPC发生的保护因素，即TTN时间越长，2年内进展为CRPC的概率越小，见表1～2。

表1 模型预测去势抵抗性前列腺癌的准确性Table 1 Accuracy of prediction model of CRPC

2.4 生存分析

病例组进展为CRPC的平均时间为10.49±5.27月，具体分组作Kaplan-Meier分析如下：以TTN作为分组，TTN的二分类标准目前尚没有公认的分组方法，纪光杰等[4]将TTN以9月为界分为两组，现本研究沿用此依据，将TTN分为≤9月和>9月组，以“发生CRPC”作为终点事件，经过Log rank（Mantel-Cox）检验，差异具有统计学意义（P<0.05），TTN≤9月时，发生CRPC中位时间为8.29月（95%CI:7.033～9.547）；TTN>9月时，发生CRPC中位时间为16月（95%CI:13.835～18.165）；生存分析见图1。

表2 去势抵抗性前列腺癌二元Logistic回归分析Table 2 Logistic regression analysis results of risk factors of CRPC

图1 以TTN分组去势抵抗性前列腺癌的生存分析Figure 1 Survival analysis of CRPC patients according to TTN

以PSA nadir作为分组，分为≤0.2 ng/ml和>0.2 ng/ml组[3,5-6]，以“发生CRPC”作为终点事件，经过Log rank（Mantel-Cox）检验，差异具有统计学意义（P<0.05），PSA nadir≤0.2 ng/ml时，发生CRPC中位时间为12月（95%CI:9.253～14.747）；PSA nadir>0.2 ng/ml时，发生CRPC中位时间为9月（95%CI:7.008～10.992）。生存分析见图2。

3 讨论

前列腺癌的若干临床因素除了为疾病当前的状态提供诊疗方案外，还可以探讨其预测CRPC作用。针对本研究，以下分述各个临床指标预测CRPC的作用。

图2 以PSA nadir分组去势抵抗性前列腺癌的生存分析Figure 2 Survival analysis of CRPC patients according to PSA nadir

3.1 初始PSA

经过多因素综合分析，得出初始PSA高低并非早期进展为CRPC的危险因素。纪光杰等[4]研究亦认为CRPC患者与非CRPC患者在初始PSA的比较上无显著差异，和本课题研究结果一致。

3.2 PSA nadir

本文研究结果表明PSA nadir可能是早期进展为CRPC的独立危险因素。这与纪光杰等[4]及徐凡等[5]研究结果相同，可能与PSA高低能够直接反应内分泌药物的敏感度有关。一般全雄阻断后PSA能够较快下降至低值，若睾酮达到去势水平的情况下，未达到最低值，说明对其药物已失去敏感度，进入CRPC阶段，故PSA nadir可能是CRPC的独立危险因素。临床需密切关注内分泌治疗后患者的PSA波动，关注其最低值情况，以评估早期进展为CRPC的风险，提早做好防治准备。但有学者[7]提出由于PSA nadir的出现是在内分泌治疗一段时间后，并不能较早预测CRPC发生，然而在更换二线内分泌治疗药物时，可根据PSA nadir的高低来选择药物组合。在生存分析方面，徐帆等[5]在COX回归分析中发现PSA nadir≤0.2 ng/ml时，中位CRPC时间为47.6月，PSA nadir>0.2 ng/ml时，中位CRPC时间仅10.4月，本研究结果与徐帆相似，但数值降低更显著，这可能与本研究纳入标准比较严格有关。目前PSA nadir是否能在结局发生的时间上起作用尚有争议，但可以明确的是，经过Logistic分析，PSA nadir可能是早期进展为CRPC的独立危险因素。

3.3 到达tPSA最低值所需时间（TTN）

从多因素分析可知，TTN属于保护因素。既往已有生存分析研究显示，TTN≤9月组的中位CRPC时间为13.2月，TTN>9月组为38.4月[5]，另一研究显示TTN≤9月组为23月，TTN>9月组为57月[4]。以上两项研究的多因素分析均与本研究生存分析结果相似，即TTN越小，进展为CRPC时间越短，属于CRPC的保护因素。Teoh等[8]研究发现PSA下降到最低值的时间越快，无进展生存期和总生存期越短。但本研究的两组数据比这两项研究均要短，可能与纳入排除标准的制定、地域因素、治疗差异有关。虽然Teoh等研究的终点事件是死亡事件的发生，但结合本研究，也能说明TTN可作为保护因素，预测前列腺癌及CRPC的预后，即TTN越长，下降到最低值的时间越慢，越能延迟CRPC的发生。探其原因，主要有以下两点：第一，Thomas等[9]研究化疗的CRPC患者中认为过快地杀死化疗敏感性前列腺癌细胞有可能为化疗耐受性前列腺癌细胞提供更有利的生存环境。同理，我们推断过快杀死激素敏感性前列腺癌细胞，可能为激素非依赖性前列腺癌细胞提供更有利的生存环境，此推断有待大量基础实验证明；第二，有研究显示[10]激素治疗后，PSA有一段过快下降时间，这段时间并不是肿瘤抑制效应，而是雄激素（androgen receptor,AR）通路被抑制而引起的化学效应，这段时期过后，如果PSA继续缓慢下降，则认为是肿瘤负荷减少的反应。

3.4 肿瘤T分期及Gleason评分

初诊前列腺癌即属于局部晚期（T4）的患者在各期中比例最高，这说明很多患者到达一定年纪后不会主动监测PSA，直到有症状出现，而症状的出现亦预示着疾病到达中晚期。一般来说，年龄大于50岁，前列腺癌的发病率升高，因此有必要在50岁时进行PSA监测。TNM分期在CRPC组与非CRPC组在单因素分析上均有意义，但在多因素分析时，TNM分期无显著统计学意义，表明TNM分期并不是早期进展CRPC的危险因素。Gleason评分在单因素分析中无统计学意义，经回顾文献，TNM分期及Gleason两项临床指标在CRPC进展的相关研究中，结果不一。王镇伟[7]研究显示T分期及Gleason评分越高，越早进入CRPC。Benaim等[11]回顾性研究150例接受ADT治疗的前列腺癌患者，发现Gleason<8分的患者具有更长的无进展生存时间，Gleason评分每增加1分，雄激素剥夺治疗后进展为去势抵抗性前列腺癌的风险将增加70%。但孙涛[6]认为单因素分析中Gleason评分与内分泌治疗敏感时间有相关性，在多因素中却失去了意义，表示Gleason评分在该研究中并不是前列腺癌内分泌治疗敏感时间的独立预后因子。纪光杰等[4]研究显示，单因素分析中TNM分期与Gleason评分与CRPC早期进展与否显著相关，但多因素分析无显著关系。本研究与纪光杰及孙涛研究结果相似，与王镇伟及Benaim研究结果相反，这可能与研究设计、样本量等因素有关，目前暂无可靠数据支撑，TNM分期与Gleason评分在CRPC早期进展的影响尚有待进一步考证。

3.5 前列腺体积

单因素分析中，两组前列腺体积在CRPC早期进展上无统计学意义，这与纪光杰、徐凡等研究一致。说明前列腺体积的大小不能反映后续进展CRPC的快慢，但前列腺体积却是其他前列腺癌并发症的危险因素，郑路[12]研究显示列腺体积是前列腺癌发生骨转移的主要独立危险因素。此外前列腺体积对前列腺癌的诊断有一定影响，欧汝彪等[13]研究认为前列腺体积≤50 ml时，检测PSA、PSAD值对前列腺癌的筛选有重要意义，但前列腺体积>50 ml会对PSA、PSAD值形成干扰，导致诊断不明确。虽然本研究提示前列腺体积并不是CRPC的危险因素，但其在CRPC的发生发展中潜在的影响还需进一步发掘与研究。

综上，TTN可能是早期进展为CRPC的保护因素，TTN越长，2年内进展为CRPC的机会越小。PSA nadir可能是早期进展为CRPC的独立危险因素，PSA nadir越高，风险越大。TTN≤9月、PSA nadir>0.2 ng/ml是CRPC的危险因素。目前CRPC的治疗效果不算理想，主要治疗药物有阿比特龙、阿帕他胺等，治疗手段有限、过程棘手，因此防范于未然的研究可以作为突破点。但本论文属于回顾性分析，证据强度有限，结论只能说明是可能保护因素及可能危险因素，若要找到明确的关系，尚需要大样本相关队列及前瞻性研究证明。