碳离子和质子治疗胰腺癌安全性和有效性的系统评价及Meta分析

廖亦然，张秋宁，邵丽华，刘锐锋，罗宏涛，王丽娜，冯双午，杨克虎，王小虎,,

0 引言

胰腺癌（pancreatic cancer,PaC）在美国和中国居民癌症致死率分别居第4和第6位[1-2]。近年来PaC发病率、死亡率上升趋势明显，预计至2030年其死亡率将居癌症死亡率第2位[3]。据美国癌症协会最新统计数据，PaC患者确诊后5年存活率仅7%；虽然Ⅰ期或局限性PaC生存率已提高至25%，但仅有9%的患者能在此阶段被确诊[4]。

虽然PaC的治疗已形成了手术、放化疗、精准治疗、免疫治疗等多元化选择方式，但其临床疗效并未取得进阶式改善。目前手术仍是治疗PaC的主要方法，但大多数初诊患者就诊时已属晚期，丧失了手术机会。即使早期、交界性或局部进展期PaC接受手术治疗后，其5年OS仍低于20%[5-6]。PaC放疗的临床效果显著，是国际公认的治疗方法[7]，碳离子和质子作为新兴起的放疗技术已用于治疗PaC。质子是带正电的粒子，在射束路径上到达射程终末时能量全部释放（即Bragg峰）。相比于质子，碳离子不仅有Bragg峰[8]，而且具有更好的放射生物学效应即直接破坏DNA，因此对肿瘤细胞杀灭能力更强[9]。与传统的光子放疗相比，碳离子和质子理论上在相同剂量/分次作用下对细胞的杀伤作用更强，对邻近组织放射性毒副作用更小。然而，碳离子和质子在PaC中的应用有限，目前国内尚缺少碳离子和质子治疗PaC的安全性和有效性评价。本文收集碳离子和质子治疗PaC的研究，以评价其安全性及有效性，旨在为PaC放疗提供参考及证据支持。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

基于PRISMA方法，检索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase、维普数据（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed,CBM）、中国知网（CNKI）和万方数据资源系统等数据库，搜集碳离子和质子治疗PaC的研究，检索时间为自建库至2019年6月，并追溯纳入研究的参考文献，以全面获取文献。

中文检索词：胰腺癌、胰腺肿瘤、胰腺恶性肿瘤、碳离子治疗、碳离子放疗、质子治疗、质子放疗。英文检索词：pancreatic neoplasm、pancreas neoplasm*、pancreas cancer*、pancreatic cancer*、heavy ion、heavy ion radiotherapy、heavy ion radiotherapies、heavy ion therapy、heavy ion therapies、heavy ion radiation therapy、carbon ion radiotherapy、carbon ion therapy、carbon ion therapies、carbon ion radiation therapy、proton therapies、proton beam therapy、proton beam therapies、proton beam radiation therapy。以CBM为例，中文检索式为（胰腺癌OR胰腺肿瘤OR胰腺恶性肿瘤）AND（碳离子治疗OR碳离子放疗OR质子治疗OR质子放疗），并行主题词检索。

1.2 纳入、排除标准

纳入标准：（1）PaC诊断符合世界卫生组织（WHO）诊断标准，语种、患者性别、年龄、种族等不限；（2）干预措施，所有类型碳离子和质子治疗，分级、技术或治疗设备等不限，但不包括手术干预。排除标准：（1）有腹部放疗史或并存第二原发肿瘤的患者；（2）样本量<10例的研究；（3）原文不规范或数据不全；（4）重复发表的研究，只选择样本量最大、最新发表或报告最全面数据的研究。

1.3 结局指标

安全性结局指标包括不良反应发生率和不良事件发生率。不良反应根据常见不良反应术语评定标准（common terminology criteria for adverse events,CTCAE）4.0版/3.0版分为5级，本研究重点关注2级及以上放射性胃肠道溃疡、厌食症、放射性皮炎等不良反应。疗效结局指标包括总生存率（overall survival,OS）、局部控制率（local control,LC）、无局部进展率（freedom from local progression,FFLP）、局部复发率（local recurrence,LR）和第二原发性恶性肿瘤（SMN，指因放射治疗诱发的原发性恶性肿瘤）发生率。

1.4 文献筛选、资料提取及文献质量评价

文献筛选、资料提取由两位评价员独立完成，结果由第三位评价员核对，如遇分歧，上述三位评价员经讨论后共同决定。资料提取内容：（1）纳入研究的基本信息：发表期刊、年份和国家，研究作者、研究类型和时间等；（2）研究对象的基本特征：研究的样本量，患者年龄、性别和疾病类型等；（3）干预措施：碳离子和质子治疗的总剂量和分次剂量等；（4）结局指标：安全性结局指标和疗效结局指标；（5）偏倚风险评价的关键要素。

两位评价员对纳入的研究进行质量评价，两者评分不一致的条目则由第三名评价员决定最终评分。非随机对照试验采用Cochrane DTA工作组标准（共9条）进行文献质量评价，0分：未报告，1分：报告了但不充分，2分：报告且充分，总分<9分为偏倚风险高。病例系列是涉及对多例患者同一种干预、疾病和（或）结局描述的无对照观察性研究，病例系列采用病例系列报告偏倚评价工具评定，以“是”、“否”和“不清楚”作答，满足7个及以上条目为偏倚风险低[10]。鉴于该评价工具的23条标准过于繁琐，本文精简为8条。

1.5 统计学方法

采用STATA12.0和MetaAnalyst Beta3.13软件进行Meta分析，OS、LC、FFLP、不良反应发生率等率的效应量采用卡方检验分析统计学异质性，根据Cochrane系统评价指导手册，异质性显著性水平设定为P=0.1、I2=50%：当P>0.1且I2≤50%时，各研究结果间的异质性可接受，此时采用固定效应模型进行合并；当P≤0.1和（或）I2>50%时，通过亚组分析和回归分析尽量找出异质性来源，若找不到异质性来源，则采用随机效应模型进行数据合并。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共有721篇相关文献，最终纳入8篇文献（包含459例PaC患者），其中7项研究符合Meta分析需求，见图1。

图1 文献筛选流程及结果Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的8篇文献均为英文文献，最早发表于2012年，最近发表于2019年，提示此类研究起步较晚、数量较少、进展缓慢。据文献发表年中国科学院文献情报中心JCR期刊分区，8篇文献中仅1篇发表于医学分区3区杂志（Pancreatology,IF=2.58），其余7篇均发表于2区杂志（4.02

纳入的8项研究共包含459例患者，男性245例（53.38%），女性214例（46.62%），平均样本量46例，最小样本量10例，最大样本量91例；4项研究采用回顾性设计，3项为前瞻性研究，1项为非随机对照临床试验，所有研究均无报告脱落，见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

Maemura 2017[13]为非随机对照试验，Cochrane DTA工作组标准最后评分为12分，提示偏倚风险低。其余7项研究均为病例系列，病例系列报告偏倚评价工具评定结果显示，所有文献偏倚风险较低，见表 2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 安全性评价

2.4.1.1 不良反应发生率 7篇文献[11-17]报道了2级及以上胃肠道溃疡发生情况，其中6篇文献[12-17]报道2级胃肠道溃疡发生率分别为10%（7/72)、10%（1/10）、2%（1/42）、16%（9/58)、4%（3/72）、6%（4/64），固定效应模型Meta分析显示，2级胃肠道溃疡发生率为7%（95%CI:4%～10%）。6篇文献[11-13,15-17]报道3级胃肠道溃疡发生率分别为8%（4/50)、1%（1/72）、10%（1/10）、2%（1/58）、1%（1/72）、3%（2/64），固定效应模型Meta分析显示，3级胃肠道溃疡发生率为2%（95%CI:0～5%）。此外，Terashima[11]报道了1例在接受70.2GyE/26 Fx放疗后出现4级胃肠道溃疡的患者，8项研究均无5级胃肠道溃疡的报道。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the eligible studies

表2 纳入病例系列研究的偏倚风险评价结果Table 2 Bias risk evaluation results of included case series studies

5篇文献[12-14,16-17]报道了2级及以上厌食症发生情况，其中2级厌食症发生率分别为17%（12/72)、0（0/10）、2%（1/42）、8%（6/72）、3%（2/64）；3级厌食症发生率分别为8%（6/72）、0（0/10）、2（1/42）、3%（2/72）、2%（1/64），固定效应模型Meta分析显示，2级厌食症发生率为6%（95%CI:1%～12%），3级厌食症发生率为3%（95%CI:1%～6%）；所有研究4级厌食症发生率均为0，见表 3。

2篇文献[16-17]报道了2级及以上放射性皮炎发生情况，其中2级及以上放射性皮炎发生率均为0，其他研究均未报道放射性皮炎的发生情况。

2.4.1.2 不良事件发生率 Terashima[11]报道了1例（2%,1/50）在胃部接受质子最大放射剂量（52 GyE）6月后因严重胃肠道溃疡出血死亡的患者。所有研究均无SMN的报道。

2.4.2 疗效评价

6篇文献[11-16]报道1年OS分别为76.8%（95%CI:64%～89%）、73%（95%CI:61%～82%)、80%、77.8%、84%、73%（95%CI:62%～84%）；4篇文献[12-13,16-17]报道2年OS分别为35%（95%CI:25%～46%）、46%（95%CI:31%～61%）、45%、53%（95%CI:39%～66%）；仅Shinoto[17]报道了3年OS为22.50%。固定效应模型Meta分析显示，1年、2年OS分别为77%（95%CI:73%～82%)、45%（95%CI:39%～51%）。

表3 碳离子和质子治疗胰腺癌安全性和疗效评价指标的Meta分析结果Table 3 Meta analysis results of safety and efficacy evaluation indicators of carbon ion and proton therapies for pancreatic cancer

Shinoto[17]报道2 年LC 为82%（95%CI:66%～91%），Hiroshima[14]报道1年、2年LC分别为83.3%、78.9%，固定效应模型Meta分析显示，2年LC为81%（95%CI:73%～88%）。

Shinoto[12]报道1 年、2 年FFLP 分别为92%（95%CI:81%～96%）、83%（95%CI:69%～92%），Terashima等[11]报道1年FFLP为81.7%（95%CI:65%～99%）。两项研究1年FFLP存在异质性（I2>50%），随机效应模型Meta分析显示，1年FFLP为88%（95%CI:78%～98%）。

Kawashiro和Hiroshima等[14,16]研究报道的1年LR分别为16%和14.3%，固定效应模型Meta分析显示，1年LR为15%（95%CI:8%～22%），见表 3。

2.4.3 碳离子和质子治疗在不良反应和OS方面的差异

碳离子治疗PaC 2级、3级和2～3级胃肠道溃疡发生率分别为6.8%、1.5%、9.2%，质子治疗PaC 2级、3级和2～3级胃肠道溃疡发生率分别为3.5%、8.3%、6.1%，差异无统计学意义（均P>0.05）。碳离子治疗PaC 1年、2年OS分别为77.1%、44.4%，质子治疗PaC 1年、2年OS分别为77.6%、49.7%，差异无统计学意义（均P>0.05），见表4。

表4 碳离子和质子治疗胰腺癌在不良反应和OS方面的差异Table 4 Differences in adverse reactions and OS between carbon ion and proton therapies for pancreatic cancer

2.5 发表偏倚和亚组分析

检测发表偏倚时，如同一个结局指标的研究数量≥10篇，需采用“倒漏斗图”检测发表偏倚风险。考虑本文结局指标涉及的研究数量均较少，故未行倒漏斗图分析及亚组分析。

3 讨论

在临床前研究支持下，目前更倾向于认为PaC是一种全身性疾病，5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil,5Fu）类药物和吉西他滨为主的全身治疗方案有利于改善总体预后[5]。2018年一项国际、多中心、随机的Ⅲ期临床试验PRODIGE/UNICANCER研究[19]将转移性PaC一线治疗方案（FOLFIRINOX方案，5Fu+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂）用于经R0/R1切除、体能状况良好的患者，最终取得了史上最长OS，且3年无病生存率可达39.7%，给早期PaC化疗方案提供了证据，也为安全性可耐受范围内的患者提供了新选择[5]。2016年Katz等[20]将mFOLFIRINOX方案（无氟尿嘧啶推注）联合卡培他滨放化疗作为新辅助治疗方案，取得了良好的疗效。Janssen等[21]提供的循证证据显示，新辅助治疗改善了边缘可切除胰腺癌手术切除率、R0切除率、中位PFS和中位OS等。PRODIGEⅢ研究[22]和MPACT研究[23]发现，晚期PaC的标准治疗中FOLFIRINOX和AG（白蛋白紫杉醇联合吉西他滨）方案均给患者带来较大获益，高级别循证证据也表明两者分别作为一线方案下的PaC临床结局指标并无统计学差异[24]。相比于早期PaC，疾病晚期治疗方案有限，但精准治疗时代的来临为疾病晚期治疗的标准方案提供了新的选择：靶向治疗和免疫治疗。大型Ⅲ期临床研究POLO中，Golan等将BRCA基因突变的PARP抑制剂“奥拉帕利”用于PaC的维持治疗，结果发现试验组获得7.4月的中期PFS，并使PaC进展风险降低了47%（OR=0.53），相比于对照组，1年FFLP也显著提高（33.7%vs.14.5%），虽然POLO研究以46%的成熟度尚未显示出OS获益，但最终69%成熟度下的OS获益值得期待[25]。

目前放疗在PaC中的治疗作用仍存在争议。20世纪80年代研究认为，PaC术后接受40 Gy放疗联合5-Fu化疗有利于改善预后[26]；但随后有研究发现，术后放疗不仅与临床益处无关，而且可能增加预后不良风险[27]。2007年EORTC 40891研究[28]将40 Gy分段放疗联合5-Fu用于PaC治疗，最终OS的改善趋势并不明显。限于上述研究试验设计、放疗技术等缺陷，其结果需谨慎对待。

2009年约翰斯·霍普金斯大学一项快速尸检研究发现，约有1/3的PaC死于局部疾病[29]，提示有效控制局部疾病或许能显著降低死亡率。LAP07研究[30]证实，局部晚期胰腺癌（LAPC）的放化疗中，单纯化疗没有改善OS的优势；但接受放化疗的患者在局部控制方面有显著改善。虽然LAP07研究中局部控制并没有转化为整体生存获益，但有证据表明，部分患者的局部控制可能转化为生存获益，提示放化疗可能改善局部控制和推迟重新接受治疗的时间[30]。由于LAP07研究采用了6周以上的常规分次化疗，一些患者可能在化疗期间发生了远处转移，且错过了全身治疗最佳的时机，因此LAP07研究结果可能受影响。2018年Ng等[31]研究表明，化疗联合放疗虽不能改善PaC患者的总体生存效益，但在局部控制方面表现出明显优势。因此，越来越多的学者探索其他放射治疗方案，特别是立体定向放射治疗（SBRT）、粒子（碳离子和质子）治疗，以期最大限度地对肿瘤进行局部控制，为患者赢得接受全身系统性治疗的时间[31]。

德国海德堡离子束治疗中心（HIT）对1998—2008年接受碳离子放疗的79例颅底软骨肉瘤和155例颅底脊索瘤分析显示，颅底软骨肉瘤5年OS为97.5%，显著高于光子治疗（87.8%），碳离子和光子治疗颅底软骨肉瘤的5年LC相似；碳离子治疗颅底脊索瘤5年LC为72%，显著高于光子（65.3%）[32-33]。对于非小细胞肺癌，碳离子和质子较传统光子治疗优势显著，Grutters等[34]发现，碳离子、质子治疗NSCLC的2年校正OS分别为61%、74%，显著高于光子（53%）；5年校正OS分别为40%、42%，显著高于光子（20%）。对于前列腺癌，王小虎等[35]对碳离子治疗前列腺癌进行了系统评价，5年OS、LC和无生化复发率分别为91.8%、98.4%和86.3%，均显著高于光子（81%[36]），并且8年总死亡率、前列腺癌死亡率和并发症死亡率均小于7%。在放射性不良反应上，日本国立放射科学研究所（NIRS）对1997—2006年接受碳离子放疗的236例头颈部肿瘤患者研究发现，3级、4级急性不良反应发生率<10%，未出现3级及以上远期不良反应[37]。

尽管SBRT可向肿瘤靶标递送高度适形的辐射，但光子在照射路径上剂量释放会随进入的深度逐渐衰减，照射靶区前的器官、组织会接受比靶区更大的剂量[31]。相比于光子，碳离子和质子具有Bragg峰和相对更高的放射生物有效性[8-9]，可增加靶区照射剂量，减少非靶区剂量，进而可增加肿瘤放疗效果，同时降低放疗急性和晚期不良反应。

碳离子和质子治疗PaC起步较晚，2013年Shinoto等[38]首次报道了碳离子治疗PaC的研究，在该Ⅰ期剂量递增试验中，26例患者于术前2周接受8次碳离子放疗（总剂量为30～36.8 GyE），最后21例行手术治疗，其中19例接受了R0切除，均无局部复发，5年OS为42%，仅1例发生4级晚期不良反应，结果发现递增方案耐受性良好，放疗总剂量≥45.6 GyE的患者局部疾病控制率和总体生存率均优于低剂量组。与调强放疗（IMRT）相比，质子在PaC被动散射放疗和铅笔束扫描能降低胃、十二指肠和小肠低剂量区的剂量，可平均降低肝脏50%和肾脏18%的放疗剂量[39]，目前尚不能明确减少的剂量在PaC治疗中的确切意义，但值得肯定的是对剂量递增研究具有重要参考价值。

本文共纳入8项研究，Meta分析显示，碳离子和质子治疗PaC的2、3、5级胃肠道溃疡发生率分别为7%、2%、0；2、3、4级厌食症发生率分别为6%、3%、0；1、2年OS分别为77%、45%；2年LC为81%；1年FFLP为88%；1年LR为15%。碳离子治疗PaC的2、3和2～3级胃肠道溃疡发生率分别为6.8%、1.5%、9.2%，质子治疗PaC的2、3和2～3级胃肠道溃疡发生率分别为3.5%、8.3%、6.1%，差异无统计学意义（均P>0.05）。碳离子治疗PaC的1、2年OS分别为77.1%、44.4%，质子治疗PaC的1、2年OS分别为77.6%、49.7%，差异无统计学意义（P均>0.05）。提示碳离子和质子治疗PaC在OS、LC、FFLP、LR改善上有一定的优势，且两者疗效相当。

碳离子和质子放疗常见的不良反应为胃肠道溃疡、厌食症、放射性皮炎：Terashima等[11]报道了1例（2%）患者在接受70.2 GyE/26 Fx放疗后出现4级胃肠道溃疡；Kawashiro等[16-17]报道的2级及以上放射性皮炎发生率为0；其余研究均未报道放射性皮炎的发生情况。纳入的8项研究均无发生5级胃肠道溃疡、SMN的报道。不良事件方面，Terashima等[11]报道了1例（2%）患者在接受质子治疗后6月因严重胃肠道溃疡出血而死亡。该病例在放疗的同时接受以吉西他滨（800 mg/m2）为基础的同步及维持性化疗，且胃体下部溃疡和糜烂发生于死亡前2周，因此推测其死亡原因可能与化疗相关。提示碳离子和质子治疗PaC不良反应少、相对安全。

本研究仍存在一定局限性：（1）未纳入灰色文献，可能存在发表偏倚；（2）纳入研究的放射剂量存在较大的异质性，无法对剂量进行亚组分析；（3）不能获得患者个体的年龄数据，无法比较不同年龄的患者接受碳离子和质子放疗的获益/风险比。

综上所述，碳离子和质子治疗PaC安全有效，在OS、LC、FFLP、LR方面具有一定的优势，不良反应发生率低（主要为2级胃肠道溃疡和2级厌食症），且两者的安全性和有效性相似，临床可考虑推广应用。限于本文纳入的原始研究的数量及质量，尚需高质量、大样本前瞻性随机对照试验验证。