非布司他和苯溴马隆控制痛风的疗效与安全性Meta分析

吴志明，郭 健，祝小波

(南昌大学第一附属医院中西医结合科，南昌 330006)

痛风(gout)是以嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄障碍导致血清尿酸(sUA)增高为主的代谢系统疾病[1]，长期有效地使sUA低于360 μmol·L-1，是治疗及预防的主要目标。sUA升高是痛风发作的危险因素，临床上推荐痛风患者长期使用药物控制sUA水平。苯溴马隆为苯骈呋喃衍生物，通过抑制肾小管重吸收sUA降低sUA水平[2]，是中国临床医师常用的促尿酸排泄类药物，目前其主要在中国、日本、新加坡等亚洲地区使用。我国等亚洲国家痛风患者发现有HLA-B*5801基因[4]存在，使得他们皮肤超敏反应的发生率明显升高，特别是严重剥脱性皮炎，甚至危及生命，故抑制尿酸生成的药物别嘌醇[3]等不良反应相对较多。非布司他是一种有效的非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶，2009年被FDA批准用于治疗痛风患者的高尿酸血症[5]。临床上还用于痛风合并肾功能不全患者的治疗，能够显著提高临床治愈率。本文对比临床上治疗痛风药物非布司他与苯溴马隆不良反应及疗效，以寻找其临床循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

1)试验设计：非布司他与苯溴马隆效果比较的随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)。2)病患纳入：痛风患者，按照1977年美国风湿病学会(ACR)制定的标准进行分类诊断，sUA>476 μmol·L-1，年龄≥18岁，无种族限制，无地域限制。3)治疗方案：非布司他及苯溴马隆随机治疗，给药≥8周。4)疗效与安全评估：疗效评判项目分别为治疗后sUA降至360 μmol·L-1的患者百分率、与基线值比较sUA下降百分率。安全性评判主要记录上呼吸道感染、心慌、皮疹和头疼等不适情况的发生率。

1.1.2 排除标准

1)癌症患者；2)重度心血管疾病病患(高血压、冠心病等)；3)合并中重度肝肾功能异常患者；4)对降尿酸药物(别嘌呤醇、苯溴马隆、非布司他等)或免疫抗炎药(秋水仙碱，Colchicine)不耐受；5)酒精摄入量≥14 杯·周-1；6)用药期间同时服用其他可能影响尿酸水平的药物；6)未以标准差描述所得数据；7)重复多次发表的文章；8)获取数据失败的文献。

1.2 文献检索

通过PubMed、EmBase、Medline、Cochrane图书馆、Wanfang与CNKI数据库内检索文献。检索时间设置为从建库至2019年12月，语种限定为中英文。末次检索时间为2019-12-10。使用主题词和(或)关键词进行文献检索。检索词分为中英文，分别为非布司他、苯溴马隆和随机对照试验等，Febuxostat、Benzbromaronemm和randomized controlled trials等。

1.3 文献核查、获取数据及质量分析

首先，把文献分为两部分，分别由两位工作人员完成文献核查，之后各自交换后再次核查，若两人出现分歧后，寻求候选人帮助解决。按照如下方法进行：翻阅读文章题目和摘要后选择随机对照试验文献，之后阅读全文，按照纳排标准获取数据，同时对文献质量进行综合分析。

1.4 统计学方法

采用RevMan5.3.5软件进行Meta分析。异质性检测使用卡方检验，计量及计数资料分别使用均数±标准差(mean±standard)及比值比(OR)表示。若检验结果为I2<50%，P>0.1，则显示具有同质性，使用固定效应模式分析；反之具有异质性，使用随机效应模式。

2 结果

2.1 文献的筛选

首次检索总共得到220篇文献，经过初步筛查后剔除不符合文献182篇，留下38篇文献，经过细读文题和摘要后，排除18篇(发现研究对象为健康受试者4篇、综述与进展文章5篇、非随机对照试验性研究8篇、别嘌醇对照研究文章1篇)，细读剩余文章，对符合标准的7篇随机对照试验文章进行分析。具体筛选情况见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

共纳入7篇[6-12]RCTs，所有文献研究内容均为对比分析非布司他和苯溴马隆在防治痛风方面的疗效及安全性，给药量及给药时间存在差异，采用Cochrane系统评价员手册5.3.5对纳入的文献质量进行分析，系统分析发现纳入的文献质量总体可，黎志锋2018[7]与雷国大2019[12]文献质量稍低，详见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 sUA水平低于360 μmol·L-1的患者比例

7项研究均报道sUA水平低于360 μmol·L-1的患者人数，异质性检验结果显示：P=0.25,I2=23%，具有较好同质性。选择固定效应模式分析，Meta分析结果显示，与苯溴马隆组相比，非布司他组的sUA更易达到目标水平(360 μmol·L-1)[RR=1.17，95%CI1.09～1.25，P<0.000 01，见图2。

图2 末次随访2组sUA低于360 μmol·L-1的比例

2.3.2 非布司他组及苯溴马隆组的sUA下降幅度比较

7项随机研究中有一项研究MD值大于0，本例异质性检验结果显示：P=0.007,I2=66%，存在异质性，选择随机效应模式，Meta分析结果显示，与苯溴马隆组相比，非布司他组的sUA下降幅度明显高于苯溴马隆组(MD=-22.74，95%CI-39.00～-6.49.P=0.006)，更易降至360 μmol·L-1以下，见图3。

图3 2组sUA标准差积分差值分析

2.3.3 不良反应

7篇文献中有4篇文献[6、9-10、12]详细记载了2组用药中的不良反应。Meta分析显示，2组不良反应相当(OR=0.51，95%CI0.26～1.00,P=0.05)，见图4。

图4 2组不良反应发生率分析

3 讨论

痛风是常见的疼痛和残疾的病源，它是由于高尿酸血症导致尿酸盐结晶在关节内沉积而引起的[13]。该病的临床负担明显，常合并肥胖、糖尿病、高脂血症、冠状动脉疾病等[14]，典型的表现为中老年人复发性单关节红肿热痛。全球对于痛风的病理过程已达成共识。当血清尿酸盐水平达到饱和阈值以上一点时(在pH 7.0和温度37 ℃时为>6.8 mg·d-1·L-1，在pH 7.0和温度35 ℃时为>6.0 mg·d-1·L-1)，尿酸单钠盐(MSU)就会析出形成晶体沉积于关节软组织或脏器内。当血清尿酸盐浓度降低到饱和点以下有助于MSU晶体的溶解，从而最终缓解痛风性关节炎的症状。人体内尿酸生成过多或通过泌尿系统排出减少会导致尿酸超过人体正常负荷，持续升高的尿酸可导致痛风性关节炎、关节痛风石形成、间质性肾病、尿酸性肾结石和慢性肾病(CKD)[15]。

当人体内sUA水平为>7 mg·d-1·L-1被认为尿酸升高。对于诊断为痛风的患者，血清尿酸盐的治疗目标是<6 mg·d-1·L-1，有患者可选择<5 mg·d-1·L-1，临床常需要使用降低尿酸盐的治疗(ULT)。由于急性痛风性关节炎很少能维持正常的尿酸水平，治疗的目标也可能是避免急性痛风性关节炎。因此，ULT的使用是痛风管理的基石[16-18]。痛风管理成功的关键是利用降低尿酸防止急性痛风性关节炎的复发和溶解痛风石。苯溴马隆作为临床上常用的经济实惠的一种尿酸促排药，主要通过抑制肾小管对尿酸的重吸收利用。非布司他为黄嘌呤氧化酶抑制剂，可抑制尿酸生成，其主要通过肝代谢或轭合化作用代谢，不需要肾脏剂量调节，也不存在与别嘌呤醇相同的过敏反应风险[19-22]。针对痛风的管理，主要是实现sUA目标，以预防痛风发作或加重。因此，综合考量在临床治疗过程中选择疗效好、安全性高的ULT药物显得尤为重要。

本次Meta分析结果显示，非布司他降尿酸的作用优于苯溴马隆，用药安全性相当，提示采用非布司他治疗痛风，更容易改善患者sUA水平。本研究纳入文献的限制性及不足如下：1)苯溴马隆在西方国家并未上市，故检索文献的区域范围受到限制。2)纳入本研究的文献均为国内文献，其中的随机对照试验未对随机方法及方案进行详细描述，规范性尚欠缺，需更加合理、规范地设计试验。3)本研究纳入文献较少，故未进行偏倚分析。4)部分文献试验样本量纳入偏少，有的存在统计学方法的不合理性，可能导致数据质量偏低，同时部分阴性结果文章未得到发表，存在偏倚。研究者不但要重视阳性结果，更要重视阴性试验结果。5)痛风易反复发作或复发，大部分文献设计的研究试验时间偏短，长疗程研究观察苯溴马隆和非布司他疗效及安全性显得尤为必要。

综上所述，基于当前临床证据，非布司他治疗痛风患者能有效降低sUA水平，减少因药物在治疗过程中导致的相关不良事件发生率，但该结论仍需要进一步高质量临床研究来分析验证。