雷帕霉素治疗免疫介导血细胞减少症相关机制及临床应用研究新进展

左立辉 秦伟 韩红满 李四强

【摘  要】免疫介导血细胞减少症作为临床上的一种由于非骨髓造血异常而导致的一种血细胞的减少性的疾病，患者在一线的治疗无果后，生存质量会出现大幅度降低，相关的研究证明显示雷帕霉素在mTOR靶蛋白的抑制上具有明确的抑制作用，能够对T细胞有一定的上调作用并且诱导特定的细胞凋亡，在对各类免疫介导血细胞进行减少治疗以及对淋巴细胞亚群的调节上具有一定的治疗疗效。本文就雷帕霉素对治疗免疫性血小板减少症（ITP）以及免疫相关的血细胞减少症的相关机制以及临床的应用效果行以综述。

【关键词】雷帕霉素;免疫介导血细胞减少症;相关机制;临床应用

【中图分类号】R558      【文献标识码】A      【文章编号】672-3783（2020）08-0245-01

免疫性血小板减少症作为一种由于免疫介导血小板所过度破坏的以及血小板出现不足的一种疾病情况[1-3]。一系的血细胞或是多细胞的减少情况，常表现为出血以及贫血的情况，并非是骨髓造血异常所导致的。发病机制主要是由于自身的血细胞出现失耐受的情况。在临床上治疗免疫介导血细胞的减少症主要是采用免疫调节剂和免疫抑制剂进行药物的治疗，例如使用静脉免疫球蛋白以及糖皮质激素进行治疗B细胞的免疫异常情况，而常使用抗胸腺球蛋白以及环孢素来治疗T细胞免疫异常情况。

1. 雷帕霉素及其作用

雷帕霉素是一种上世纪七十年代所被发现的一种大环内酯类的抗生素药物，具有能够抑制酵母的生长以及抗癌和抗菌的相关作用。雷帕霉素其中最为主要的就是mTOR的作用靶点，mTOR作为一种PI3K的激酶，它是一种较为保守的289 kD丝-苏氨酸蛋白激酶，这种苏氨酸蛋白激酶可以对细胞增生分化的细胞进行相关的调控。雷帕霉素由于mTOR的相关作用，可以对患者的T细胞耗竭进行诱导、并且使得Treg的细胞增加，导致出现免疫耐受的情况。抗原呈递可活化原始的T细胞，T细胞经过不同细胞因子以及胞内的信号转导至通路，进一步的分化成为辅助性的T细胞亚群。诱导细胞在生长增殖基因的转录过程中mTOR的通路在Th17、Th2以及Th1的细胞中呈现出较高表达的状态情况，在T细胞的调节性中mTOR的通路能够促进相关的基因进行促进增殖的情况作用，虽不及在STAT、NFAT以及AP-1的细胞中呈现的较高表达的情况，因此，应用mTOR的高表达通路雷帕霉素的抑制劑可显著的提高Treg的细胞在T淋巴细胞亚群中的相关比例情况，进一步的发挥好在其的免疫负性具体调节作用。于此同时雷帕霉素能够对细胞具有一定的诱导凋亡作用，能够通过巨核细胞的分化来促进血小板的形成，并且还可对骨髓间的充质干细胞具有一定的抑制作用，并且能够显著的降低骨髓内的相关脂肪比例，对血微环境进行改善，并且在免疫介导血细胞减少症治疗的相关治疗过程中也具有一定的辅佐作用。

2. 免疫介导血细胞减少症雷帕酶素的应用

免疫介导血细胞减少症指的是B细胞免疫异常所引起的，在临床可出现常见的ITP、自身免疫性溶血性贫血、免疫性的粒细胞减少症以及Evans的综合症等相关情况疾病，对自身抗体的阻断以及血细胞的抑制和破坏和减少相关抗体的产生具有一定的作用，由T淋巴细胞作为介导的一种血细胞减少症例如T淋巴细胞作作为介导的ITP、T淋巴细胞作作为介导PRCA以及造血干细胞所移植后的免疫排斥、AA等。在上述的血细胞的减少，主要是源于CD8 + T的细胞免疫系统导致细胞因子的增多、异常亢进、CTL的特异性增殖等导致在某个阶段、某种情况下所导致的血细胞的凋亡情况。在免疫系统中的Treg具有相关的恢复免疫耐受的功能以及免疫抑制的作用，主要可分为iTreg以及nTreg两种，nTreg主要是通过与抗原提呈细胞之间的直接接触活化对免疫应答进行负性调节的一个过程。iTreg则是通过对白介素-10（IL-10）以及转化生长因子的相关调节来抑制Th1的细胞功能，通过干扰素的减少，来削弱对巨噬细胞的吞噬作用。在临床的对症治疗过程中，通过适当的对细胞免疫进行抑制，可将患者的病情维持在较为正常的水平，也是治疗的主要目的。在传统的免疫抑制剂中，传统的药物在提升以及恢复免疫耐受等相关方面、在T淋巴细胞亚群数量的调节以及T淋巴细胞亚群功能方面的作用较为受限，因此，临床上的患者在治疗过程中或出现复发性以及难治行动情况。雷帕霉素能够将T细胞增殖进行阻断以及不诱导T细胞的失能作用，进而起到免疫细胞的调节以及对Treg的上调的作用。由于雷帕霉素中的对于Treg的显著作用，因此，相关的针对雷帕霉素在治疗慢性介导血细胞减少症性疾病以及难治性的介导血细胞减少症性疾病随即涌现，血小板的计数观察指标具有显著的重要证据支持作用。

3. 雷帕霉素在临床应用的问题

在相关的雷帕霉素治疗免疫介导血细胞减少症的研究中，临床常用的方法为每日一次，一次为1～3mg，将血药的浓度维持在5～15ng/ml中。在临床中雷帕霉素的相关不良反应主要为呼吸系统的感染以及口腔溃疡和继发性高血压，具有一定的易感性和淋巴瘤的发生风险和恶性肿瘤的风险。因此，患者在使用雷帕霉素进行治疗时应该定期的进行复诊以及免疫功能的检查，控制好血药的浓度指标。

4. 展望

免疫性血小板减少症在临床上常表现为皮肤的反复以及粘膜出血。严重的患者甚至会威胁到其生命安全，在现阶段的治疗过程中并没有根治的方法。雷帕霉素作为针对的mTOR的一种免疫抑制剂，可以对Treg的细胞诱导免疫耐受，在其他的细胞毒性药物受到限制时，具有一定的安全、高效以及便利的情况，避免患者在药物治疗期间所出现的相关不良反应，安全性也较为理想，开辟了难治性ITP的新治疗途径，需不断的对治疗方案进行优化。

参考文献

[1] 张春晓，栾红，陈玉东，周忠向.雷帕霉素调控PI3K-AKT-mTOR信号通路对心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡的影响[J].中国慢性病预防与控制，2020，28（05）：371-374.

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