儿童胃肠道移植物抗宿主病的营养及饮食管理策略

习必鑫 聂弟敏 余文

【摘  要】胃肠道移植物抗宿主病（GI-GVHD）是儿童异基因造血干细胞移植后（HSCT）严重并发症之一，临床表现为吞咽困难，恶心、呕吐，消化道出血，严重腹泻、腹痛等症状，会导致患儿营养吸收不良、机体内环境紊乱及体重下降明显。现阶段多种免疫抑制药物可以有效治疗GVHD，包括糖皮质激素、环孢素、他克莫司、西罗莫司等，但是对于患儿营养及饮食的临床管理缺乏统一的标准，且极具挑战性。本文旨在探讨儿童胃肠道移植物抗宿主病的营养及饮食管理策略。

【关键词】胃肠道移植物抗宿主病;肠外营养;饮食管理;儿童

【中图分类号】R573      【文献标识码】A      【文章编号】1672-3783（2020）08-0027-01

一、胃肠道GVHD患儿营养不良的病理机制

移植物抗宿主病主要是由T淋巴细胞介导的严重免疫反应，进而导致造血干细胞移植后患儿器官功能障碍的临床病理综合征。然而，胃肠道移植物抗宿主病（GI-GVHD）是儿童异基因造血干细胞移植后（HSCT）最具挑战性的并发症之一，临床可表现为吞咽困难，频繁恶心、呕吐，消化道出血，严重腹泻、腹痛等症状，导致患儿营养吸收不良、机体内环境紊乱及体重明显下降。胃肠道GVHD患儿的肠粘膜组织活检可以发现非感染因素导致的上皮细胞凋亡及脱落。

目前临床上多种免疫抑制药物可以有效治疗胃肠道GVHD，包括糖皮质激素、环孢素、他克莫司、西罗莫司等，但是对于胃肠道移植物抗宿主病患儿的营养及饮食管理方案仍不明确。一方面，胃肠道移植物抗宿主病往往导致患儿严重腹泻（>1L/天）、不能耐受口服或肠道内营养，甚至需要严格禁食数周，辅以静脉高营养支持（TPN），然而长期肠外营养会导致多种并发症，包括感染、电解质紊乱、高血糖、高甘油三酯血症、肝功能不良等，致使患儿胃肠粘膜萎缩、修复延迟。另一方面，治疗肠道GVHD的免疫抑制药物，比如糖皮质激素、环孢素等，也会引起明显的胃肠道粘膜炎，进一步加重患儿胃肠道粘膜的损伤。

二、胃肠道GVHD的分级

胃肠道GVHD根据Glucksberg诊断标准分为Ⅰ～Ⅳ级：Ⅰ级GI-GVHD，腹泻量为10～19.9ml/kg/d;Ⅱ级GI-GVHD，腹泻量为20～30ml/kg/d;Ⅲ级GI-GVHD，腹泻量为≥30ml/kg/d;Ⅳ级GI-GVHD，腹泻量为≥30ml/kg/d，重度腹痛，有或无肠梗阻表现。诊断胃肠道GVHD的患儿粪便检查病毒（微小病毒B19、CMV、EBV等）、细菌（艰难梭菌等）、真菌及寄生虫检查须均为阴性。患儿胃肠道GVHD评级越高，其相应的营养及饮食管理难度越大。

三、胃肠道GVHD的营养及分步饮食管理

（1）、胃肠道GVHD的肠外营养：我们建议所有HSCT患儿胃肠道GVHD一旦确诊，均可给予肠外营养（TPN）支持治疗。肠外营养支持（TPN）的静脉营养成分通常包含水溶性维生素、氨基酸、脂肪乳、電解质等，其中谷氨酰胺尤为重要，常规剂量为0.3～0.5g/kg/d。非必需氨基酸谷氨酰胺是核苷酸合成的前体，在应激和创伤期间，淋巴细胞和胃肠粘膜细胞快速分裂，大量消耗谷氨酰胺，因此谷氨酰胺的及时足量补充不仅可以调节消化道免疫系统功能，还可以促进胃肠道损伤粘膜的修复，减轻粘膜炎和胃肠道GVHD的严重程度。多项临床研究证实，谷氨酰胺不仅可以修复肿瘤患者和造血干细胞移植患者损伤的胃肠粘膜，还能减少病原微生物移位、阿片类药物的使用天数及GVHD发生的风险。此外，每天腹泻量≥500ml的急性期、胃肠道出血、肠梗阻、重症胰腺炎、巨细胞病毒感染性胃肠炎的GI-GVHD患儿，均应严格禁食，口服的免疫抑制药物也需要改为静脉输注。

（2）、胃肠道GVHD的分步饮食管理（GVHD饮食）：第一步，以标准小儿肠内配方（1～2ml/kg/d）为主食给予患儿最低限度的肠内营养（流质液体）。标准的儿科肠内营养配方奶：热卡1 kcal/ml，44.4%碳水化合物，11.1%蛋白质，44.5%脂肪，渗透压为273 mosm/L。根据患儿胃肠道耐受情况，平均间隔1～2天逐渐增加肠内配方的剂量，直至患儿耐受的最大量，且不加重胃肠道症状（每日腹泻量和疼痛程度）。第二步，逐渐增加新的辅食（流质液体），每次只增加一种，待患儿肠道耐受48小时后再增加第二种。辅食为流质液体，包括水粥、稀淀粉粥、清汤、不含谷物和橘子的果汁、米索汤，热卡50～60 kcal/d，蛋白1～2 g/d，脂肪3～4 g/d，膳食纤维3～4 g/d。如果添加新辅食过程中，患儿腹泻或疼痛症状加重，则立即停止，返回到第一步饮食标准。第三步，半流质饮食。辅食仍然每次只新增一种，比如土豆泥、蔬菜泥、水果泥、蔬菜汁、碎面条、豆腐泥，热卡60～70 kcal/d，蛋白3～5 g/d，脂肪1～2 g/d，膳食纤维1～2 g/d。如果添加新辅食过程中，患儿腹泻或疼痛症状加重，则立即停止，返回到第二步饮食标准。第四步，主食调整为稀糊状米粥，辅食则可以逐渐添加鸡蛋、软面包、香蕉、煮熟的苹果，热卡70～80 kcal/d，蛋白5～6 g/d，脂肪2～3 g/d，膳食纤维1～2 g/d。如果在调整主食和辅食的过程中，患儿腹泻或疼痛症状加重，则立即停止，返回到第三步饮食标准。第五步，主食调整为蒸煮后的米饭，辅食可以逐渐添加低脂肪肌肉、酸奶、食用油（<1g/d）等，热卡80～100 kcal/d，蛋白7～11 g/d，脂肪5～7 g/d，膳食纤维2～3 g/d。所有食物均需高温灭菌处理。当分步饮食量已达到患儿所需的能量和营养要求时，即可停止静脉高营养支持（TPN）。

患儿明确诊断为GI-GVHD时，即可给予患儿肠外营养支持（TPN）+ 低限度的肠内营养（EN），这不仅能给患儿提供所需的能量和营养，而且还能保护胃肠粘膜的完整、防止胃肠道病原体移位，从而加快患儿营养和免疫状况的恢复。

四、討论

目前中心静脉营养支持（TPN）治疗已经广泛应用于造血干细胞移植和器官移植的患者， 显著改善了移植患者的长期生存率。但是长期中心静脉营养会导致转氨酶、胆红素、胰腺消化酶等指标异常，甚至引发病原体感染、胃肠道粘膜萎缩等并发症。近些年研究证实，排除胃肠道出血、肠梗阻、重症胰腺炎、胃肠穿孔及巨细胞病毒感染性胃肠炎等肠内营养的禁忌症，肠外中心静脉营养结合肠内分步饮食能够更有效的改善营养参数、降低感染风险、缩短GI-GVHD患儿的住院时间。尽管如此，我们仍需要进行更多的前瞻性研究来评估各种营养元素（包括精氨酸、o-3脂肪酸和核酸等）的临床价值及潜在的副作用，从而进一步完善移植后GI-GVHD患儿营养及饮食管理的有效性和安全性。

参考文献

[1] Imataki O，Nakatani S，Hasegawa T，et al. Nutritional support for patients suffering from intestinal graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation [J].Am J Hematol，2006;81：747–752.

[2] Tavil B，Koksal E，Yalcin S，et al. Pretransplant Nutritional Habits and Clinical Outcome in Children Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplant [J]. Exp Clin Transplant，2012;1：55-61.[3]Ko? N，Gündüz M，Az?k M F，et al. Stepwise diet management in pediatric gastrointestinal graft versus host disease[J]. Turk J Pediatr，2016;58：145-151.

[4] Bassim CW，Fassil H，Dobbin M，et al. Malnutrition in patients with chronic GVHD [J] . Bone Marrow Transplant，2014;49：1300–1306.

[5] Isenring EA，Teleni L. Nutritional counseling and nutritional supplements： a cornerstone of multidisciplinary cancer care for cachectic patients [J] . Curr Opin Support Palliat Care， 2013;7：390–395.

[6] Lemal R，Cabrespine A，Pereira B，et al. Could enteral nutrition improve the outcome of patients with haematological malignancies undergoing allogeneic haematopoietic stem cell transplantation？ A study protocol for a randomized controlled trial （the NEPHA study） [J] . Trials， 2015;16：136.

[7] Andersen S，Brown T，Kennedy G，et al. Implementation of an evidenced based nutrition support pathway for haematopoietic progenitor cell transplant patients [J] . Clin Nutr，2015;34：536–540.

[8] Botti S.， Liptrott SJ， Gargiulo G，et al. Nutritional support in patients undergoing haematopoietic stem cell transplantation： A multicentre survey of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo （GITMO） transplant programmes [J] .Ecancermedicalscience，2015;9：545.

[9] Aoyama T，Imataki O，Arai H，et al. Comparison of nutrition-related adverse events and clinical outcomes between ICE （ifosfamide， carboplatin， and etoposide） and MCEC （ranimustine， carboplatin，etoposide，and cyclophosphamide） therapies as pretreatment for autologous peripheral blood stem cell transplantation in patients with malignant lymphoma [J] . Med Sci Monit Basic Res，2018;24：31–39.