食管癌并发白蛋白结合型紫杉醇相关间质性肺炎1例及文献复习△

谭思怡，吴浦嫄，孟凡岩，王孔成，闫婧，任伟

南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心/南京大学临床肿瘤研究所，南京 210008

白蛋白结合型紫杉醇是紫杉醇的新一代剂型，因不含聚氧乙烯醚蓖麻油而不易引起超敏反应，已广泛应用于多种恶性实体肿瘤的化疗方案，常见不良反应包括骨髓抑制、脱发、恶心呕吐、疲劳和周围神经病变等，而关于肺毒性不良反应的相关报道较罕见[1]。目前，研究表明，白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂方案是食管鳞状细胞癌新辅助治疗或晚期一线治疗的一种高效且患者耐受性良好的可选治疗方案[1-3]。既往文献曾进行过3例肺癌患者因白蛋白结合型紫杉醇治疗后并发药物相关性间质性肺炎的报道，且大剂量激素治疗有效[4]，但查阅国内外相关文献尚未见食管癌患者因白蛋白结合型紫杉醇治疗后并发药物相关间质性肺炎的报道。本研究就1例食管癌并发白蛋白结合型紫杉醇相关间质性肺炎患者的临床特点、治疗效果进行分析，结合相关文献，总结其诊疗要点，以指导临床实践。

1 病历资料

患者男，66岁。2018年8月6日于当地的宿迁市人民医院查胃镜提示距门齿33～36 cm处可见结节样肿块。同期病理示食管鳞状细胞癌。2018年8月13日于南京大学医学院附属鼓楼医院行食管癌根治术，术后病理示ⅢB（pT3N1cM0）期食管鳞状细胞癌。术后，2018年9月19日复查基线计算机断层扫描（CT）未见明显异常（图1A）。于2018年9月21日至2018年11月7日接受白蛋白结合型紫杉醇+洛铂三周方案进行术后辅助化疗3个周期，过程顺利。无特殊既往史，无肺部疾病史。个人史：有吸烟嗜好，20支/天，吸烟30年；无饮酒史；无粉尘接触史。诊断经过：2018年11月9日查G试验，检测值为1104.5 pg/ml。2018年11月10日行CT复查发现双肺弥漫性间质性改变（图1B），暂停抗肿瘤治疗。患者日常活动尚可，无发热，持续活动后轻度胸闷，无气喘。查体：双肺呼吸音粗，无明显干啰音、湿性啰音及爆裂音。予完善血常规、降钙素原、痰培养，痰真菌培养，GM试验，咽拭子流感病毒核酸检测、咽拭子培养+药敏、EB病毒DNA，巨细胞病毒DNA、结核抗体、痰抗酸杆菌、传染病十项检查均未见明显异常，故排除细菌感染、真菌感染、病毒感染、结核感染、特异性感染。血气分析未见明显异常。肺功能+弥散功能检查提示肺通气功能和弥散功能均基本正常。呼吸科会诊考虑间质性肺炎，与药物有关。2018年11月14日复查G试验，检测值为212.5 pg/ml。2018年11月19日复查G试验，检测值为217.9 pg/ml。虽然G实验检测结果提示阳性，但经呼吸科医师会诊考虑为接受白蛋白结合型紫杉醇治疗后测定，且患者暂无呼吸困难、咳嗽、咳痰、发热等感染症状，考虑G实验的检测结果可能为假阳性。患者拒绝进行支气管镜肺泡灌洗和肺活检等检查。排除细菌、真菌、病毒和特异性感染，因尚未见任何洛铂相关间质性肺炎的临床报道，故临床考虑为白蛋白结合型紫杉醇化疗相关间质性肺炎，之后未再实施该方案化疗及术后辅助放疗。予激素治疗（注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静脉注射维持7天，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠20 mg静脉注射维持7天，醋酸泼尼松20 mg口服维持7天，醋酸泼尼松15 mg口服维持7天，醋酸泼尼松10 mg口服维持7天，后逐步减量至2.5 mg，持续口服2周后停用），同步经验性予盐酸莫西沙星预防性抗细菌感染，复方磺胺甲恶唑预防性抗机会性感染，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗1周后，复查胸部CT提示肺部间质性改变，与之前的诊断结果类似（图1C），病情未进一步发展，患者活动后轻度胸闷症状亦完全消失，考虑治疗有效。后续治疗：因患者复查CT提示右侧胸廓入口处转移淋巴结较前新发，且正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）-CT提示淋巴结转移，考虑病情进展，改行不含白蛋白结合型紫杉醇的二线治疗及姑息性放疗。随访：定期复查胸部CT，提示患者间质性肺炎一直控制，未见进展（图1D）。

图1 66岁男性食管癌患者不同时间的胸部CT影像图

2 讨论

2.1 紫杉烷类相关间质性肺炎的临床特点及诊疗

紫杉烷类相关间质性肺炎主要涉及的药物包括紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇，主要涉及的病种包括乳腺癌、胃癌、肺癌等恶性肿瘤。紫杉烷诱导的间质性肺炎少见且难以预测。有研究发现，紫杉醇相关间质性肺炎的发生率为3%～12%[5]，其中，3级以上严重间质性肺炎的发生率为0.73%[8]，白蛋白结合型紫杉醇引起的间质性肺炎的发生率为1.5%～4.5%，多西他赛引起的间质性肺炎的发生率为4.6%[6]。目前，紫杉烷相关间质性肺炎的发生机制尚不清楚，可能与过敏反应和细胞介导的细胞毒性有关，即药物可能通过细胞毒性作用直接损伤肺，也可能通过影响免疫系统间接损伤肺，两种机制亦可共同作用，导致间质性肺炎。紫杉烷类药物抗肿瘤的主要作用机制是通过抑制微管降解，诱导微管稳定聚合，使肿瘤细胞于有丝分裂前G2期被阻滞，导致不能分裂。微管稳定聚合导致巨噬细胞释放肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1），具有抗肿瘤的作用。然而，这些细胞因子可能对正常肺细胞具有细胞毒性作用，并且在愈合过程中可能发生纤维化。年龄、化疗药物剂量、化疗药物疗程、是否联合放疗、是否与其他细胞毒性药物联用、是否合并肺部基础疾病是药物相关间质性肺炎的主要影响因素。紫杉烷类相关间质性肺炎的临床特点：①白蛋白紫杉醇相关间质性肺炎的潜伏期长短不一，一般在接受白蛋白结合型紫杉醇治疗后的数周至数月起病，主要临床症状包括发热、胸闷、呼吸困难、呼吸衰竭，重症可导致死亡；②影像学检查多表现为间质性肺炎的特点，主要表现为双肺小叶间隔增生、胸膜增厚、广泛毛玻璃影甚至肺实变；③病原学检查结果为阴性，抗生素治疗无效；④支气管肺活检病理表现为弥漫性肺泡间质性炎性细胞浸润，肺泡损伤。紫杉烷类相关间质性肺炎的治疗方法主要为经验性激素治疗：强的松的起始剂量为0.5～1 mg/kg，起效后逐渐减量。对类固醇激素治疗有效的患者，1～2周内即可见呼吸困难明显缓解，胸部CT显示病灶明显改善；对类固醇激素治疗无效的患者，呼吸困难会进行性加重，1个月左右胸部CT显示病灶呈进行性发展，最终患者会因肿瘤进展或呼吸衰竭导致死亡。因此，早发现、早治疗对患者的预后较好[4-9]。

2.2 白蛋白结合型紫杉醇相关间质性肺炎的临床特点及诊疗

白蛋白结合型紫杉醇是一种新型的、无溶剂型的蛋白结合型紫杉醇。与紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇具有多种优势，可在肿瘤局部产生更高的紫杉醇浓度，且注射时间短，过敏反应的发生率极低[10-11]。白蛋白结合型紫杉醇的主要不良反应包括骨髓抑制、脱发、恶心、呕吐、疲劳、周围神经病变[1]，而间质性肺炎是其极为少见却潜在致命，同时极易被忽视的不良反应。本研究中的食管癌患者术后接受白蛋白结合型紫杉醇联合洛铂化疗后并发药物相关间质性肺炎。Kashiwada等[12]进行的回顾性研究发现是否有肺部疾病（间质性肺炎）病史是白蛋白结合型紫杉醇相关间质性肺炎发生的危险因素，110例晚期肺癌患者进行了白蛋白结合型紫杉醇治疗，其中9例（8.2%）患者并发间质性肺炎，而白蛋白结合型紫杉醇相关间质性肺炎在既往存在间质性肺炎的患者中的发生率为19.0%（8/42），而在既往无间质性肺炎患者中的发生率为1.5%（1/68）。本研究的患者虽然否认有间质性肺炎史，但因为长期抽烟，其化疗前的基线CT提示其存在轻度的间质性肺纤维化的影像学征象，这也是其最终发生间质性肺炎的重要因素之一。相对于既往文献报道的白蛋白结合型紫杉醇相关间质性肺炎、紫杉醇相关间质性肺炎，本研究报道的患者除了出现活动后轻度胸闷的症状外，尚未出现呼吸困难、干咳、畏寒、发热等一系列临床症状，考虑其原因一方面为患者进行了早期诊断，于症状出现前已在影像学上发现，另一方面由于患者的间质性肺炎改变主要位于双上肺，对肺功能的实质影响不大，后期亦通过复查肺功能对此加以证实。本研究报道的患者对大剂量激素治疗有效。目前，诊断白蛋白结合型紫杉醇引起的间质性肺炎无标准的治疗方案。间质性肺疾病的发病原因包括系统性疾病、职业、生活环境、某些药物、放射治疗以及某些特定病原微生物等。因此，诊断药物相关间质性肺炎必须排除感染、特发性等其他因素引起的间质性肺炎。支气管肺泡灌洗和肺活检可以排除其他病因。但本研究仅进行了CT的临床诊断。本研究的患者是行白蛋白结合型紫杉醇联合洛铂三周方案化疗3个周期后并发间质性肺炎的。洛铂的主要不良反应为血小板减少、白细胞减少，未见洛铂引起间质性肺炎的文献报道[13]，因此，本研究的病例考虑为白蛋白结合型紫杉醇引起的药物性间质性肺炎。

3 结论

综上所述，间质性肺疾病是紫杉烷治疗中严重且潜在致命的不良反应，因发生率低，临床上极易误诊或忽略，因此，临床医师和患者均应提高对白蛋白结合型紫杉醇可能导致的肺部损伤的认识。既往无间质性肺炎的患者接受白蛋白结合型紫杉醇治疗后，出现新的呼吸系统症状和发生新的肺部感染时，必须通过肺功能、胸片、胸部CT检查进行监测，建议于诊断病因之前停止治疗，排除细菌、真菌、病毒和特发性感染等其他因素引起的间质肺炎后，若诊断为白蛋白结合型紫杉醇相关间质性肺炎，可采用经验性大剂量激素冲击治疗，并影像学动态监测患者肺部情况。