制药工艺学课程教学方法的改进与探索

辜顺林，严生虎，张 跃

(常州大学制药学院，医学院(筹)，江苏 常州 213164)

制药工艺学是制药工程专业的核心课程之一，需要学生掌握化合物的合成路线设计、优化、质量控制、工艺放大和“三废”处理等相关知识，培养学生解决具体的制药工程问题的能力[1]。该课程与有机化学、药物化学、制药设备与工艺、药物合成反应、药厂GMP、制药过程与环保等课程有着密切相关的联系，在整个制药工程本科教学中起到纽带作用。近年来，随着世界范围内制药行业的蓬勃发展、国内外的制药相关法律法规不断更新完善，世界各国对原料药与制剂的产品质量、制造过程的标准化及安全环保提出越来越高的要求，时代赋予了制药工艺学更多的内容，因此，教学过程中不能照本宣科，需结合最新的行业趋势与要求，改革教学方法与内容。笔者在教学实践过程中，不断总结与探索，找到较为成功的教学方法。

1 与时俱进，及时补充行业最新进展

由于教材本身的滞后性，通常情况下最新版本的教材所描述的法规、工艺是五年甚至十年以前的内容，而近年来国际国内制药行业发展很快，照本宣科会让学生所学知识与制药行业的实践脱节，此外学生对于多年前的陈旧内容普遍兴趣不高，因此，教师及时补充行业最新进展显得非常重要。笔者每年都会到Evaluatepharma、国家药监局、药信网等网站检索与制药工艺密切相关的安全、环保、质量等方面最新的法律法规，比如2016年3月5日，国家药监局转发了国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，明确提出2018年底要完成2007年10月1日前批准的《国家基本药物目录》中化学药品仿制药口服固体制剂的质量一致性评价，这对工艺研究尤其是制剂工艺研究提出了新的要求。笔者将行业中这些最新的进展穿插到教学内容中，与当前行业内工艺开发的时代背景相结合，学生对于这些最新的内容表现出极大的兴趣，课堂也就不再沉闷。

随着近年来多起化工、制药企业的安全事故的发生，政府对生产安全要求日趋严格，尤其是硝化、氧化、重氮化等强放热反应是安全检查的重点，传统的间歇釜式生产方式面临着严峻的挑战。连续工艺尤其是微通道工艺技术因能在不牺牲产能的前提下，大幅度提高安全性，节约厂房、能耗，减少“三废”的产生，在制药工艺中受到越来越多的重视与应用。笔者有多年的微通道工艺研究经验，且有多个项目成功实现工业化，这方面内容轻车熟路，在相关章节的教学课件中穿插典型的微通道反应装置的实物图片及视频，学生普遍很感兴趣，收到了良好的教学效果。

2 授人以鱼不如授人以渔

由于课时所限，不可能对很多种原料药、制剂的工艺都进行非常详细的讲解，每一个原料药的工艺路线、反应原理、设备、环保、制剂手段也不可能讲解得面面俱到，所以教会学生自己检索相关文献资料非常关键。尽管本专业开设有文献检索这门课，但该课程为了照顾多门科目，对每门科目涉及的文献均较为浅显，笔者针对制药工艺学的课程特点，在授课过程中适当补充制药工艺相关的文献资料检索方法，并布置作业让学生自己去检索，以巩固课堂教学的效果[2]。例如笔者结合当今热点，让同学们根据所学的方法，自己去检索电影《我不是药神》中的“主角”甲磺酸伊马替尼的所有合成路线及相关剂型，并比较不同的合成路线的优劣，因与实际结合得很紧密，学生普遍乐于去完成这样的作业，并且得到了实战化的训练[3-4]。

3 因材施教，适当补充基础知识

本校招收的江苏籍考生相对较多，由于江苏特殊的高考政策，这部分学生多数在高中阶段化学基础薄弱，导致学习无机化学、有机化学的时候非常吃力，也间接影响后续课程如药物合成反应、制药工艺学的学习。根据以往经验，学生往往只能理解酯化、酰化、烷基化等最基本的反应，稍有复杂的如重排反应、区域(立体)选择性反应均难以听懂。鉴于近70%的化学原料药分子结构含有手性的事实，这些药物的合成往往涉及对映选择性反应，如果照本宣科，教学效果将非常差，学生在听不懂反应的情况下往往失去了继续听下去的信心，因此，笔者在教学过程中适当补充物质结构(杂化轨道)、反应机理等方面的内容，并通过模型向学生展示，使得学生更容易理解为什么不同杂化状态的碳原子上的取代基在空间上的伸展方向迥异，此外，在这些重点难点课程中设置了相应的课堂答疑环节，及时进行答疑，使得学生更容易理解与接受[5]。

4 用好教学道具，提高教学效果

笔者在教学过程中发现学生的空间想象力普遍较弱，对于立体选择性反应感到一头雾水，尤其是手性试剂选择性进攻分子平面的一侧，部分学生甚至完全不明白老师在黑板上所画的立体图，因此，此时再多的语言解释也是事倍功半。笔者通过多种教学模型、道具如球棍模型、积木等向学生直观展示不对称反应的立体选择性，并且邀请学生自愿者进行互动，即便基础再薄弱的学生对这类展示也表现出浓厚的兴趣，由于非常直观，学生理解接受起来要比画图或语言直接解释容易得多，因此教学效果亦有了很大的提高[6]。

5 课件中适当穿插教学视频与模拟动画，加深学生印象

由于化学反应机理、药物的代谢吸收等内容比较抽象，单纯的语言描述又有明显局限性，因此适当穿插一些教学视频，会极大提高学生兴趣和理解程度，如氯霉素的合成工艺中，有一步反应要依次先后加入乙酸酐和醋酸钠，但这两种试剂的加入顺序很关键，不同的顺序导致不同的实验现象和产物，笔者录制了演示实验的视频，当先加入乙酸酐时，体系呈现亮黄色；反过来先加入乙酸钠时，体系颜色迅速变深至深紫色，当演示结束后，笔者再进行不同加料顺序导致不同反应路径的解释，并给出相应的反应机理，学生很容易接受[7-8]。再比如口服制剂的ADMET过程，笔者通过模拟动画的形式向学生展示不同pKD值的口服制剂在消化道不同位置的吸收过程，以及在肝肾中的代谢、血液中的运输、血脑屏障的透过等过程，学生普遍兴致盎然，效果远优于单纯的语言解释。

图1 氯霉素合成演示视频截图

6 结 语

制药工艺学是一门交叉学科，既涉及无机化学、有机化学、化工原理、物理化学等基础学科，又涉及药物化学、药剂学、药物分析等与药物开发密切相关的学科，教学难度可想而知。由于培养方案的需要，教研室将此前的化学制药工艺学进行拓展，引入制剂工艺，变成贯穿原料药到制剂全过程的工艺，因此讲解讲好这门课非常有难度。作为教师唯有迎难而上，不断突破自我，总结经验，提高业务水平，才能为社会培养合格的毕业生。