注射用辅酶I预防直肠癌术后化疗患者不良反应的效果分析△

沙粒，杜磊，刘岗，张浩

上海中医药大学附属曙光医院普外科，上海200000

近十年来，中国直肠癌的发病率和病死率逐年升高，手术切除是其主要治疗方法[1]。大多数直肠癌术后患者是需要进行化疗的，但是，化疗带来的脱发、恶心呕吐、骨髓抑制等不良反应严重降低了患者的生活质量[2]，特别是骨髓抑制，可能会给患者的身心带来极大的伤害，导致患者依从性降低[3]。因此，如何减轻化疗导致的不良反应，提高患者的依从性已成为直肠癌术后辅助化疗的重点。注射用辅酶I的主要成分为辅酶I（NAD+），为冻干粉针制剂，是从酵母中提取的唯一的高纯度辅酶I制剂，又称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或二磷酸烟苷，是生物体内重要的辅酶，它参与细胞三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCAC）、电子传递链等过程，能够改善糖、蛋白质、脂肪的代谢和能量代谢。在DNA损伤修复、基因稳定性维持、钙稳态维持、线粒体稳态维持、氧化还原状态调节及免疫应答调节等生理过程中均具有重要作用。研究表明，辅酶I（NAD+）可影响调节性T细胞的存活表型和相应功能，增强机体免疫应答[4]。辅酶I（NAD+）能对抗辐射引起的外周血白细胞的下降，降低小鼠骨髓细胞的凋亡率，对辐射小鼠的造血功能损伤具有修复作用[5]，对减轻直肠癌术后的不良反应具有一定功效。本研究对82例直肠癌术后化疗患者应用注射用辅酶I预防白细胞减少的效果进行观察，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年8月至2019年8月上海中医药大学附属曙光医院收治的82例直肠癌术后化疗患者。纳入标准：①经病理检查确诊为直肠癌；②术后未发生肠穿孔、肠梗阻等并发症；③未合并严重肝肾功能不全；④化疗前或化疗后2周未行其他化疗。排除标准：①对治疗药物过敏；②治疗依从性较差；③预计生存期少于1年。按照随机数字表法将82例直肠癌术后化疗患者随机分为联合组和常规组，每组41例。联合组中，男23例，女18例；年龄55～77岁，平均（64.13±4.19）岁；病程3～20个月，平均（11.25±4.18）月；TNM分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期23例。常规组中，男22例，女19例；年龄55～76岁，平均（64.14±4.13）岁；病程3～20个月，平均（11.22±4.17）月；TNM分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期24例。两组患者的性别、年龄、病程和TNM分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经过医院医学伦理委员会审查批准，所有患者及家属均了解本研究方案并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者均给予保肝、止吐等一般治疗。常规组患者接受常规的化疗方案，即奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案：第一天静脉输注奥沙利铂100 mg/m2、亚叶酸钙400 mg/m2、氟尿嘧啶400 mg/m2；第 1～2 天泵入氟尿嘧啶 2400 mg/m2，泵入46 h。14天为1个治疗周期，连续治疗2个周期。联合组在对照组常规化疗的基础上接受注射用辅酶I治疗，于每个化疗周期的的第1～5天进行肌内注射治疗，每天1支。

1.3 观察指标及评价标准

两组患者均于化疗开始后的第1、4天行血常规检查。记录两组患者治疗后的中性粒细胞和白细胞计数。观察并比较两组患者的局部疼痛、发热、恶心呕吐、腹泻、局部红肿等不良反应的发生情况。不良反应分级参照世界卫生组织（WHO）抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准[2]，将骨髓抑制分为5级：0级，白细胞计数≥4.0×109/L，中性粒细胞计数≥2.0×109/L；1级，中性粒细胞计数为（1.5～1.9）×109/L，白细胞计数为（3.0～3.9）×109/L；2级，中性粒细胞计数为（1.0～1.4）×109/L，白细胞计数为（2.0～2.9）×109/L；3级，中性粒细胞计数为（0.5～0.9）×109/L，白细胞计数为（1.0～1.9）×109/L；4级，中性粒细胞计数＜0.5×109/L，白细胞计数＜1.0×109/L。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后中性粒细胞、白细胞减少情况的比较

化疗第1周期的第4天，联合组患者中性粒细胞和白细胞减少的发生率均为4.88%（2/41），均明显低于常规组患者的34.15%（14/41），差异均有统计学意义（χ2=11.182、11.182，P＜0.01）。常规组患者1～3级中性粒细胞和白细胞减少的例数较多。化疗第2周期的第1天，联合组患者中性粒细胞和白细胞减少的发生率均为2.44%（1/41），均低于常规组患者的17.07%（7/41），差异均有统计学意义（χ2=4.987、4.987，P＜0.05）。化疗第2周期的第4天，联合组患者中性粒细胞和白细胞减少的发生率分别为12.20%（5/41）、9.76%（4/41），均明显低于常规组的 60.98%（25/41）、53.66%（22/41），差异均有统计学意义（χ2=21.033、18.253，P＜0.01）。化疗第2周期的第1天，两组患者2级以上中性粒细胞和白细胞减少的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。化疗第2周期的第4天，常规组患者的2级以上中性粒细胞和白细胞减少的发生率均高于联合组，差异均有统计学意义（χ2=6.248、7.289，P＜0.05）。（表1、表2）

2.2 两组患者不良反应发生情况的比较

治疗后，两组患者均发生了局部疼痛、发热、恶心呕吐、腹泻、局部红肿的不良反应。联合组和常规组患者的不良反应总发生率分别为73.17%（30/41）、85.37%（35/41），两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 两组患者治疗后不良反应发生情况

3 讨论

直肠癌是一种常见的消化系统的肿瘤，占大肠癌总发病率的50%以上[6]，且发病率逐年上升，并呈年轻化趋势[7]。对于早期可通过手术切除的肿瘤患者，需及时接受化疗；对于晚期不可切除的肿瘤患者，通过化疗的方法可缩小肿瘤大小，便于进一步治疗[8]。化疗在治疗疾病的同时，也给患者带来了诸多的不良反应，常导致白细胞减少，并可能使患者出现头晕、乏力、食欲减退、精神萎靡、低热、心悸、局部疼痛等不良反应，为此，如何尽可能地减少直肠癌患者术后化疗带来的不良反应成为一个值得探讨的问题。

辅酶I（NAD+）是人体重要的辅酶，在DNA损伤修复、基因稳定性维持、钙稳态维持、线粒体稳态维持、氧化还原状态调节及免疫应答调节等生理过程中起着重要作用[9-10]。骨髓抑制的最先表现为白细胞计数减少，一般发生于化疗后的第1～3天，持续时间约为2周[11]。本研究中，化疗后第4天，常规组患者较容易发生白细胞减少，并且较容易发生1级以上白细胞减少，提示注射用辅酶I可预防化疗后白细胞减少的不良反应。研究发现，化疗后，骨髓抑制的发生会导致白细胞和粒细胞数减少，且粒细胞减少的速率快于白细胞[12-13]。本研究在比较化疗前后中性粒细胞的数目后，得出的结论与之相符，说明化疗后骨髓抑制导致的白细胞减少速率要慢于中性粒细胞减少的速率。第2周期化疗后的4天，联合组患者的中心粒细胞和白细胞减少数量均少于常规组，常规组2级以上中性粒细胞和白细胞减少数量均高于联合组，提示注射用辅酶I可维持化疗后的白细胞数目。在第2周期化疗开始时，两组患者的2级以上中性粒细胞和白细胞减少的发生率比较，差异均无统计学意义，但是，在化疗第2周期的第4天，常规组患者2级以上中性粒细胞和白细胞减少的发生率均高于联合组，这也进一步印证了上述结论。分析原因认为，注射用辅酶I还参加TCAC、电子链传递等过程，对三大营养物质的代谢均发挥着不同程度的调配作用，有利于机体血液细胞及其他系统功能的恢复[8]。辅酶I（NAD+）还具有增强心肌、肾脏、肝脏解毒作用的能力，降低放化疗引起的心肌、肝肾细胞损伤[14-15]。本研究中，注射用辅酶I可以有效预防白细胞减少，且两组患者局部疼痛、发热、恶心呕吐、腹泻、局部红肿的发生率比较，差异均无统计学意义，进一步说明注射用辅酶I的安全性较高。

综上所述，在直肠癌患者化疗中应用注射用辅酶I可以有效预防白细胞减少。应用辅酶I治疗期间，患者未出现明显的过敏反应及肝、肾功能损害，安全性较高。本研究为预防直肠癌术后化疗患者发生骨髓抑制导致的白细胞减少、降低感染风险提供了一定的理论基础，但由于纳入人数相对较少，研究结果尚存在局限性，今后将增加样本量以获得更可靠的数据和结论，全面了解注射用辅酶I的参与辅助治疗对直肠癌术后化疗患者带来的获益，为临床推广提供理论依据。