胃肠道恶性肿瘤患者化疗相关性贫血的临床研究

赵敏艳，陈丽佳

苏州大学附属第二医院肿瘤科，江苏 苏州215004

化疗为肿瘤多学科综合治疗的一个重要环节，多数胃肠道恶性肿瘤患者在不同治疗阶段均需要接受化疗[1]。顺铂、紫杉醇、多西他赛、氟尿嘧啶等临床常用的化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时，对机体的造血系统也造成了直接的损伤，通过破坏骨髓中红细胞前体的合成导致贫血的发生；另外，一些具有肾毒性的药物也可通过抑制肾脏合成促红细胞生成素，进而引发贫血，临床通常将上述化疗药物导致的贫血称为化疗相关性贫血，其是化疗过程中常见的并发症，且多受化疗药物类型、治疗周期等的影响。研究表明，约76%的肿瘤患者可发生化疗相关性贫血，而其中约91%的患者的生活质量受到严重影响[2]。胃肠道恶性肿瘤患者行化疗时，化疗相关性贫血的发生率高达50%以上[3]。化疗相关性贫血不仅可以导致患者出现疲乏、食欲不振、头晕等症状，还会影响治疗的顺利进行，甚至危及患者生命[4]。化疗相关性贫血的发生受多种因素的共同影响，目前虽不乏关于化疗相关性贫血的国内外研究，但其具体机制尚未完全阐明[5-6]。本研究对180例晚期胃肠道恶性肿瘤患者术后化疗相关性贫血的发生情况进行分析，并对其与患者临床特征、预后及生活质量的关系进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月至2015年12月于苏州大学附属第二医院肿瘤科行化疗的胃肠道恶性肿瘤术后患者。纳入标准：①均经术后组织病理学检查确诊为胃癌、结肠癌或直肠癌，且均接受化疗；②年龄18～80岁，神志清醒；③体力状态（performance status，PS）评分≤2分；④无放化疗史；⑤无造血系统疾病史，如再生障碍性贫血、骨髓异常增生综合征、白血病等；⑥生存时间大于3个月；⑦化疗前1个月内未行输血治疗，且男性血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平≥120 g/L，女性Hb水平≥110 g/L。排除标准：①合并脑转移；②合并严重心、肝、肾功能和骨髓功能障碍；③合并慢性感染或其他炎症；④合并其他造血系统疾病，如再生障碍性贫血。根据纳入和排除标准，本研究共纳入胃肠道恶性肿瘤患者180例。其中，男107例，女73例；年龄25～74岁，平均（53.2±7.4）岁；病程2～23个月，平均（13.1±5.7）个月；胃癌79例，结肠癌50例，直肠癌51例；国际抗癌联盟（International Union Against Cancer，UICC）/美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期[7]：I期30例，Ⅱ期44例，Ⅲb期65例，Ⅳ期41例；PS评分：0分33例，1分60例，2分87例。

1.2 治疗方法

所有患者均接受奥沙利铂+甲酰四氢叶酸钙+5-氟尿嘧啶（FOLFOX4）方案化疗：第1天静脉滴注奥沙利铂200 mg，第2～6天静脉滴注甲酰四氢叶酸钙200 mg和5-氟尿嘧啶500 mg。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 贫血情况评估采用购自Sysmex公司的XE-2100型血细胞分析仪对所有患者化疗前后的Hb水平进行检测。中国贫血标准：女性Hb水平＜110 g/L，男性Hb水平＜120 g/L。根据严重程度将贫血分为5级：0级（正常），男性Hb≥120 g/L，女性 Hb≥110 g/L；1级（轻度），男性 Hb为≥90 g/L且＜120 g/L，女性Hb为≥90 g/L且＜110 g/L；2级（中度），Hb≥60 g/L且＜90 g/L；3级（重度），Hb≥30 g/L且＜60 g/L；4级（极重度），Hb＜30 g/L[8]。

1.3.2 生活质量评价采用欧洲癌症研究和治疗组织生命质量测定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life scale-30，EORTC QLQ-C30）评价患者化疗前和化疗2个周期后的生活质量，选取该量表中的角色功能、躯体功能、社会功能、情绪功能、认知功能5个功能子量表和1个总体健康状况子量表，采用7级评分法进行评分，采用极差化方法进行线性变换，各维度得分范围为0～100分。得分越高表示功能越好，整体生活质量越好[9]。

1.3.3 随访化疗结束后，采用电话、门诊复查等形式对所有患者进行随访，随访时间为5～60个月。生存期从确诊之日开始至患者死亡或最后1次随访日期截止。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗相关性贫血的发生情况

化疗前后，180例胃肠道恶性肿瘤患者中，43例（23.89%）患者未发生贫血，137例（76.11%）患者发生贫血。137例发生贫血的患者中，1级40例（22.22%），2级44例（24.44%），3级35例（19.44%），4级18例（10.00%）。化疗前，贫血者21例；化疗后，贫血者116例。化疗前后，患者的Hb水平分别为（133.88±10.65）g/L、（87.61±6.42）g/L，差异有统计学意义（t=56.676，P＜0.01）。

2.2 化疗相关性贫血与胃肠道恶性肿瘤患者临床特征的关系

化疗相关性贫血与胃肠道恶性肿瘤患者的年龄、血清白蛋白水平、临床分期、PS评分、化疗周期均可能有关（P＜0.05），但与胃肠道恶性肿瘤患者的性别、肿瘤类型均可能无关（P＞0.05）。（表 1）

2.3 化疗相关性贫血与胃肠道恶性肿瘤患者预后的关系

发生化疗相关性贫血的胃肠道恶性肿瘤患者的中位生存时间为 28.0个月（95% CI：23.905～32.095），明显短于未发生贫血患者的40.0个月（95% CI：36.219～43.781），差异有统计学意义（χ2=30.257，P＜0.01）。（图1）

表1 化疗相关性贫血与胃肠道恶性肿瘤患者临床特征的关系（ n=180）

图1116 例化疗相关性贫血及43例未发生贫血的胃肠道恶性肿瘤患者的生存曲线

2.4 化疗相关性贫血对胃肠道恶性肿瘤患者生活质量的影响

化疗前，未发生贫血和发生化疗相关性贫血的胃肠道恶性肿瘤患者的角色功能、躯体功能、情绪功能、社会功能、认知功能评分及总评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。化疗后，发生化疗相关性贫血的胃肠道恶性肿瘤患者角色功能、躯体功能、社会功能、情绪功能、认知功能评分及总体健康状况评分均明显低于未发生贫血的胃肠道恶性肿瘤患者，差异均有统计学意义（t=6.716、5.274、4.714、3.969、4.935、2.675，P＜0.01）。（表2）

3 讨论

截至目前，胃肠道恶性肿瘤仍是不可治愈的疾病，临床治疗的主要目的是改善胃肠道恶性肿瘤患者的临床症状，延长生存时间，提高生活质量[10]。以化疗为主的综合治疗方案已成为胃肠道恶性肿瘤的主要治疗手段，而化疗相关性贫血为肿瘤化疗过程中的常见并发症[11]，不仅可引起乏力、心悸、失眠等贫血相关症状，影响患者的生活质量[12]，还可造成低氧环境，导致肿瘤细胞的基因表达异常，上调耐药基因的表达，导致细胞产生耐药性，影响化疗效果，而且低氧环境还可能促进肿瘤新生血管形成，并诱导多种促凝因子表达，增强肿瘤细胞的侵袭性，导致肿瘤进展[13-14]。因而，深入了解化疗相关性贫血对胃肠道恶性肿瘤患者本身及其临床治疗均具有重要意义。

多数化疗药物均会发生不同程度的骨髓抑制，而化疗过程中贫血发生的重要原因可能为化疗药物对体内促红细胞生成素的抑制[15-16]。相关研究表明，恶性肿瘤患者化疗相关性贫血的发生率为67%[17]。Barrett-Lee等[18]对2719例行化疗的肿瘤患者进行调查，结果发现，化疗后第1、6周期，化疗相关性贫血的发生率由17.0%上升至38.0%。本研究的180例胃肠道恶性肿瘤患者中，化疗前，贫血发生率为11.67%；化疗后，化疗相关性贫血的发生率为64.44%；化疗后患者的Hb水平明显低于化疗前，且随着临床分期的升高、化疗周期的延长，胃肠道恶性肿瘤患者化疗相关性贫血的发生率升高，表明在胃肠道恶性肿瘤患者的病情进展过程中，化疗和疾病本身均可诱发或加重贫血的发生，与相关研究结果一致[19]。本研究还发现，血清白蛋白水平、临床分期、PS评分、化疗周期均与胃肠道恶性肿瘤患者化疗相关性贫血的发生有关；化疗相关性贫血患者的中位生存时间短于非化疗相关性贫血患者，表明化疗相关性贫血可以降低胃肠道恶性肿瘤患者的化疗疗效，缩短生存时间。贫血对机体组织供氧的影响常导致脏器功能异常，从而导致患者情绪低落、认知功能下降、乏力、心动过速，以及心、肺、肾功能不全等，主要表现为乏力、嗜睡、抑郁、呼吸困难等症状，直接影响患者的生活质量[20-21]。本研究发现，化疗相关性贫血患者的角色、躯体、情绪、社会、认知功能评分及总评分均明显低于未发生贫血患者（P＜0.01），与上述研究结果一致。

表2 未发生贫血和发生化疗相关性贫血胃肠道恶性肿瘤患者的生活质量评分（±s）

表2 未发生贫血和发生化疗相关性贫血胃肠道恶性肿瘤患者的生活质量评分（±s）

维度角色功能躯体功能社会功能情绪功能认知功能总体健康状况时间化疗前化疗后化疗前化疗后化疗前化疗后化疗前化疗后化疗前化疗后化疗前化疗后未发生贫血（n=43）57.52±9.65 86.47±11.47 60.72±8.79 81.68±12.83 62.74±9.38 78.68±11.24 59.51±10.36 72.68±14.41 54.45±9.08 69.68±10.48 56.14±9.67 75.82±11.72发生化疗相关性贫血（n=116）57.97±9.43 73.43±10.65 61.19±8.77 70.43±11.61 61.25±8.41 70.39±9.29 58.38±10.14 63.43±12.52 54.21±9.13 61.43±8.92 56.29±9.46 70.64±10.51

综上所述，胃肠道恶性肿瘤患者化疗相关性贫血的发生率较高，且与患者的年龄、血清白蛋白水平、临床分期、PS评分、化疗周期均有关。贫血会严重影响胃肠道恶性肿瘤患者的生活质量，降低治疗效果，缩短生存时间，应引起临床足够的重视。