银杏二萜内酯葡胺注射液联合阿司匹林治疗大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中的临床疗效

冯红选 桂千 吴冠会 董晓峰 沈明强 赵慧敏 侯晓夏 程庆璋 朱伟

(南京医科大学附属苏州市立医院神经内科，江苏 苏州 215000)

在我国，缺血性脑卒中发病率逐年增长〔1〕，具有高致残率、死亡率和复发率〔2〕。大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中是脑梗死中最常见的类型。目前国际上对急性缺血性脑卒中时间窗内行阿替普酶溶栓治疗取得了良好效果〔3〕，但是对于超时间窗内患者尚缺乏特别有效的治疗方案。已有基础和临床试验证实，银杏内酯属于血小板活化因子拮抗剂，能有效抑制血小板聚集〔4〕。本研究通过银杏二萜内酯葡胺注射液和阿司匹林对照研究，旨在探索对大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中患者的临床疗效。

1 对象与方法

1.1对象、入选及排除标准 收集南京医科大学附属苏州医院(苏州市立医院)2017年8月至2019年12月神经内科住院的急性脑梗死患者316例，根据患者入院后治疗中是否加用银杏二萜内酯葡胺注射液分为两组。入选标准：(1)符合2010年中国急性缺血性脑卒中诊疗指南制定的缺血性脑血管病的诊断标准〔5〕；(2)发病48 h以内；(3)头颅CT或磁共振成像(MRI)证实并除外脑出血；(4)首次脑卒中或既往脑卒中无明显功能残障〔改良Rankin量表(mRS)≤1分〕；(5)均签署知情同意书，该项研究通过南京医科大学附属苏州医院(苏州市立医院)伦理委员会批准。排除标准：(1)合并明显心、肝、肾功能不全疾病；(2)存在精神疾病或痴呆病史；(3)过去2 w内接受大型手术，有明显创伤或出血疾病；(4)血小板计数<100×109/L；(6)患者正在口服抗凝药物，如华法林，且国际标准化比值>1.5。

1.2处理方案 阿司匹林组100例给予拜阿司匹林100 mg/d，并常规给予控制血压、血糖、血脂治疗；银杏二萜内酯葡胺注射液联合阿司匹林治疗组(联合治疗组)216例在阿司匹林组治疗基础上，加用银杏二萜内酯葡胺注射液5 ml/次，1次/d；两组均连续使用14 d。

1.3观察指标 入院后参与研究的患者，采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评估治疗前、治疗后14 d神经功能障碍程度，评价近期神经功能缺损恢复的指标；于治疗后14 d、90 d记录mRS评分、生活自理能力改善指数(Barthel指数)，评价患者的远期预后。

1.4统计学方法 采用SPSS26.0软件进行t检验、χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。

2 结 果

2.1两组基线临床资料的比较 两组年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白、空腹血糖、同型半胱氨酸、肌酐、尿素、尿酸水平、血压、Barthel指数、NIHSS评分的比较均无显著差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组基线临床资料比较

2.2两组用药后疗效比较 与治疗前NIHSS评分比较，治疗后14 d时联合治疗组NIHSS评分〔(5.62±2.77)分〕显著降低(P<0.05)。治疗后14 d时联合治疗组NIHSS评分较阿司匹林组〔(6.64±3.66)分〕明显降低(P<0.05)。

2.3两组治疗前后Barthel指数比较 治疗后，两组Barthel指数评分均较入院时显著升高(P<0.05)。与治疗后14 d时比较，90 d时联合治疗组Barthel指数明显升高(P<0.05)。治疗后90 d时联合治疗组Barthel指数较阿司匹林组升高更显著(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗不同时间Barthel指数比较分)

2.4两组预后比较 联合治疗组治疗后90 d时mRS评分显著低于阿司匹林组(P<0.05)。联合治疗组治疗后90 d时mRS评分显著低于14 d时(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗后不同时间比较分)

2.5两组其他试验室指标比较 两组凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板计数、平均血小板体积、血小板分布宽度比较均无显著差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组其他试验室指标比较

2.6两组复发率比较 联合治疗组复发12例，阿司匹林组复发20例，时序检验显示，与阿司匹林组比较，联合治疗组复发率更低(χ2=15.903,P=0.000)。Kaplan-Meier生存曲线结果见图1。

图1 以复发率为终点事件的生存曲线

3 讨 论

急性缺血性脑卒中时间窗内应尽早恢复缺血半暗带周围的血流供应、保护受损的神经细胞。对于时间窗内符合适应证的患者进行重组人组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)静脉溶栓已经成为标准治疗，但是超过时间窗或者有溶栓禁忌的患者，尤其是大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中患者的预后差，且易进展波动。

临床研究发现，血小板聚集在大动脉粥样硬化型脑卒中后早期神经功能恶化或脑卒中复发中起着决定性作用〔6〕。因此，超早期使用阿司匹林或者氯吡格雷抗血小板治疗可能减少早期神经功能恶化或缺血性脑卒中的复发。银杏二萜内酯主要经过磷酸酰肌醇3激酶-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PI3K-Akt)途径，抑制血小板聚集，阻碍血栓形成〔7〕，与阿司匹林、氯吡格雷抗血小板途径不同。因此银杏二萜内酯葡胺注射液联合阿司匹林可起到联合抗血小板聚集作用。大动脉粥样硬化型脑卒中发病机制为动脉到动脉间的栓塞或原位血栓形成〔8〕，血小板活化以后，加重血管内膜损害，并释放炎症介质，促进血小板聚集，致血栓形成。大动脉粥样硬化血栓形成中血小板活化占主导地位。

银杏是传统的活血化瘀中药，德国科学家Willarnar Schwabe 1966年首先采用银杏叶提取物治疗心脑血管疾病。 银杏二萜内酯葡胺是一种新型银杏叶提取物，主要由A、B、K 三种成分组成。其中银杏内酯B 是最特异的血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂〔9〕，能拮抗PAF 引起的血小板黏附聚集和血栓形成，从而降低血浆黏度和全血黏度〔10〕。银杏内酯K可以降低过氧化氢导致的PC12 细胞氧化应激水平〔11〕，起到保护神经元的作用。银杏内酯可以降低缺血半暗带区周围区域兴奋性氨基酸谷氨酸的释放〔12〕，减轻脑组织的损伤。本研究表明，银杏二萜内酯葡胺注射液能促进神经功能修复和保护神经元，可改善大动脉粥样硬化型脑卒中预后。

综上，银杏二萜内酯葡胺注射液可能成为超静脉溶栓时间窗内的急性缺血性脑卒中患者更有效的治疗方法，能减轻患者的神经功能缺损程度，改善近、远期预后，无不良反应，且临床应用安全。