重复经颅磁刺激在物质依赖治疗中的应用

史天舒，何赟，王豆豆，刘宇平，张卓，杨波

（中国政法大学社会学院，北京 100088）

1 引言

物质依赖/物质成瘾是一种慢性、反复发作的脑部疾病，以强迫性觅药和高复吸为核心特征，已成为全球严重的公共卫生和医学问题[1]。时下毒潮暗涌，吸毒人群和年龄范围正在发生变化。《2019 年世界毒品问题报告》显示，2017 年约有2.71 亿人在前1 年使用过毒品，占全球15～64 岁人口的5.5%[2]，故而物质依赖及其治疗方法理所应当地成为亟待解决的世界性难题。目前，国内外的传统疗法均面临疗效不理想、易复发、长期成功戒断率较低等问题[3]，选择什么形式的新型治疗方法成为最大问题。

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）技术创立于1985 年，是一种利用脉冲磁场刺激大脑中枢神经系统的非侵入性脑刺激技术。随着对此方法研究的不断深入，新型神经电生理技术——重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS） 融合其对患者健康威胁程度小、安全系数高、程序简单易行的优势，以重复刺激某一特定部位的皮质为特点，有望成为物质依赖的有效戒治方法[4]。已有的实证研究证明对药物依赖者进行rTMS 治疗后可以改善症状，这为戒治提供新思路。

2 物质依赖者的前额皮质异常

前额皮质（prefrontal cortex, PFC）是物质成瘾相关环路中的重要枢纽，在个体认知加工、心理组织等高级心理功能等方面发挥关键作用[5]，持续不良的滥用会影响其神经方面的可塑性。背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）是PFC 的重要组成部分，在调控大脑奖赏环路及执行控制中具有重要作用[6]。

物质依赖者的前额皮质在结构和功能上存在异常。结构影像学研究表明，物质依赖者的前扣带回皮质（anterior cingulate cortex, ACC）、DLPFC、眶额皮质、颞上皮质和海马的灰质体积均小于正常对照组[7]。在啮齿动物的研究中，物质滥用会导致内侧前额皮质（medial prefrontal cortex, MPFC）锥体神经元的树突棘增加[8]，这与成瘾者体内的药物相关记忆密切相关[9]。脑功能学研究表明，阿片类依赖者的PFC 脑区血流量明显降低，灰质神经细胞明显减少，右侧脑区血流量小于左侧[10-11]。

综上所述，不论是在结构上还是功能上，物质依赖者的前额皮质均存在异常。

3 rTMS 与物质依赖的治疗

虽然rTMS 治疗物质依赖仍处于探索阶段，但近年来国内外研究均发现rTMS 对依赖者的不同症状都有较好的改善作用。

3.1 rTMS 的作用原理

rTMS 主要依据电磁互换原理，通过强电流在磁感应线圈上产生磁脉冲，穿透颅骨到达大脑皮质使线圈下方的皮质神经元去极化[12]。其中，低于1 Hz 的低频rTMS 能在一定程度上抑制局部神经元的兴奋性，高于1 Hz 的高频rTMS 能在一定程度上加强其兴奋性。此外，rTMS 对神经递质的产生和传递，及神经兴奋性的调节也有重要影响[13]。

3.2 rTMS 的安全性与刺激参数

rTMS 是一项相对来说比较安全的脑刺激技术，这点多数研究已达成共识。Rossi 等发布应用指南，指出rTMS的最大副作用是癫痫，但发生率不足1‰[12]；较普遍的副作用有一过性头晕、头痛和失眠，但发生率不足10%，一般可自行缓解。有研究系统评估rTMS 治疗中的不良反应[14]，发现有69%的接受治疗的研究对象报告没有不良反应，只有4%的研究对象报告有严重的副作用。

对于rTMS 的适宜刺激参数，Rossi 等在指南中指出，rTMS 的安全频率和强度分别为≤25 Hz 和80%～130% MT[12]。常用的刺激线圈中，圆形线圈的刺激深度、作用面积都要大于8 字线圈，但其刺激不够聚焦[4]。对于刺激部位，多数研究选择DLPFC，个别研究选择刺激ACC[15]和岛叶[16]。刺激模式方面，连续性θ 脉冲刺激（cTBS）和间断性θ 脉冲刺激（iTBS）等新型模式比传统模式的效率更高，但目前尚未应用于物质依赖的治疗中。对于治疗疗程，一般研究选择7 天、1 个月或3个月者较多[17]。

3.3 rTMS 治疗物质依赖的实证研究及作用机制

研究表明，经DLPFC 进行rTMS 治疗后，物质依赖者的物质渴求、认知功能及情绪状态均得到改善[18]。

3.3.1 rTMS 用于降低物质依赖者的渴求

rTMS 可以显著减少物质依赖者的物质渴求（表1）。Li 等随机对16 名尼古丁依赖者的左侧DLPFC 进行 10 Hz、100%运动阈值（MT）的治疗，发现与伪刺激治疗相比，rTMS 能够显著减少依赖者的线索诱发渴求[19]。Pripfl 等对14 名尼古丁依赖者的左侧DLPFC 进行10 Hz、90%MT 的治疗同样证实rTMS 有减少依赖者线索诱发渴求的疗效[20]。然而，一项采用rTMS（右侧DLPFC, 1 Hz）与尼古丁替代疗法相结合的研究发现，实验组与对照组的尼古丁渴求度都显著降低，且两组无显著性差别[21]。作者推断该结果可能与尼古丁替代疗法缓解成瘾者的渴求，也即研究设计的方法学方面出现问题有关。

表1 rTMS 减少物质依赖者渴求的相关研究

此外，rTMS 也用于治疗酒精依赖者。Mishra 等发现右侧DLPFC 接受10 Hz、110%MT 的实验组与对照组相比，酒精渴求水平显著降低[22]。在后期研究中，他们再次证明rTMS 对渴求的缓解作用，且进一步发现刺激右侧DLPFC 与左侧同样有效[23]。但Herremans 等的研究发现，对50 名酒精依赖者进行1 次右侧DLPFC 的高频（20 Hz）、110%MTrTMS 治疗后，并未发现渴求度下降[24]。他们在后来的研究中增加了对照组，并且把治疗次数提升至15 次，连续4 天，结果发现rTMS 治疗减少酒精依赖者的自发渴求，但不减少其线索诱发渴求[25]。

Shen 等将rTMS 应用于海洛因依赖者，发现左侧DLPFC 高频刺激能够显著减少海洛因线索诱导渴求[26]。以女性甲基苯丙胺依赖者为被试的研究同样证实rTMS这一疗效的有效性，并发现治疗效果可以持续至少30天[27]。朱纬国等的研究发现rTMS 对降低甲基苯丙胺依赖者渴求的疗效从治疗后第1 周到治疗后第8 周依然持续存在[28]。另外一项对可卡因依赖者采用与药物联合治疗的研究也显示rTMS 可以降低成瘾者的心理渴求[29]。此外，其他研究也同样证明了rTMS 在改善甲基苯丙胺依赖者[30]、可卡因依赖者[31-32]主观渴求中的作用。

3.3.2 rTMS 改善物质依赖者的认知功能及情绪状态

rTMS 也可以显著改善依赖者的认知和情绪状态。Herremans 等让酒精依赖者在rTMS 刺激前后即刻完成 Go-Nogo 认知任务，结果发现rTMS 治疗减弱依赖者的注意力缺失，提高其在执行任务中的认知表现[24]。Del Felice等发现治疗后被试在数字Stroop 任务中的表现也得到提升[33]。Su 等研究发现与伪刺激组相比，甲基苯丙胺依赖者实验组在国际购物清单任务及社会情感认知任务中的表现更佳，证明成瘾者的言语学习、记忆以及社交认知能力得到改善[34]。Sheffer等将rTMS和循证自我认知行为干预相结合，结果发现在延迟折扣任务中，rTMS治疗降低延迟折扣率[35]。

同时，rTMS 刺激对改善依赖者的负面情绪状态也起有效作用。宋辉等对138 名海洛因依赖者随机分组进行右侧DLPFC 低频刺激治疗后发现，实验组的焦虑自评量表得分低于对照组[36]。另一项对48 名甲基苯丙胺依赖者的随机、双盲研究也证明，对左侧DLPFC 施加高频rTMS 刺激可以减弱抑郁和焦虑症状[37]。

综上所述，采用rTMS 调节DLPFC 的活动，对减少物质渴求，改善认知功能及情绪状态有显著作用，且疗效基本稳定。

3.3.3 rTMS 治疗物质依赖的作用机制探讨

虽然rTMS 已被反复证明可以改善物质依赖者的核心症状，但其机制尚不清楚。因此，下面将从几个角度进行可能的解释。

rTMS 的作用原理：rTMS 是一种安全无创、非侵入性物理治疗，可以影响目标刺激脑区的兴奋性，同时也能影响局部脑血流和血氧含量，引起皮质和皮质下结构功能连接的改变[38]。

DLPFC 的功能：DLPFC 负责注意、工作记忆、奖赏、动机和决策，在情绪加工过程中也起自上而下的调节作用[39]。物质依赖者的前额皮质激活程度较低和认知控制及目标导向行为缺陷有关，而rTMS 刺激DLPFC 能够改善前额叶状态，增加其控制性能。

脑网络和功能连接：首先，rTMS 刺激DLPFC 可以调控大脑奖赏环路。DLPFC 的激活可以促进中脑腹侧被盖区和伏隔核中的多巴胺（DA）释放及增加谷氨酸受体，从而触发奖赏系统的突触可塑性[17，40]。此外，rTMS 刺激DLPFC 可以调控认知控制环路。刺激DLPFC 可以激活MPFC 的GABA 中间神经元，增强抑制性神经传递[41]。同时，rTMS 刺激DLPFC 可以调控情绪相关环路。物质依赖者情绪的改善可能与rTMS 调节DLPFC 功能，增强纹状体的DA释放，从而提高局部大脑的代谢水平有关[28]。

4 总结与展望

神经影像学结果揭示物质依赖者脑结构和功能的异常，这为rTMS 用于治疗物质成瘾提供证据。同时，以上研究也直接证明rTMS 在治疗物质依赖应用中的前景。然而，其对物质依赖的治疗仍处于开发阶段，仍有问题需要解决。现有如下展望：

继续验证rTMS 的有效性，确定最佳刺激参数。Sahlem 等的研究没有证明左侧DLPFC 高频rTMS 刺激可以减少大麻依赖者的物质渴求[42]。Jansen 等的rTMS刺激也未能减少被试的酒精渴求[43]。因此，未来研究非常有必要进一步对rTMS 治疗物质依赖的有效性进行临床验证，并确定最适宜的刺激参数。

考虑个体差异及分型治疗。每个个体的大脑组织在解剖上有较大差异，同一参数仍可能得出不同结果。此外，治疗应该考虑物质成瘾者的成瘾程度，先前未发现rTMS 治疗效果的研究可能与依赖者本身渴求水平低、戒断时间长等因素有关。因此未来研究需要结合个体的独特性选择适宜的刺激方案。

将rTMS 与其他疗法相联合。rTMS 和物质线索暴露疗法相结合也可以有效降低依赖者的渴求[26，34，44]。此外，联合治疗也可以改善物质依赖者的其他症状，如侥幸心理、线索敏感、动机不足等，未来研究应进一步检验其有效性。

继续研究rTMS 治疗物质依赖的具体机制。rTMS能改善物质依赖者的依赖状态，但具体机制尚未明确。未来可以将rTMS 技术与fMRI、PET 以及EEG 等技术相结合，探索rTMS 治疗物质依赖的神经机制，促进rTMS 在治疗物质依赖领域中的应用。